Simulation de la dynamique du flux sanguin pour améliorer l’administration de médicaments à base de nanoparticules

Bien qu’elles aient acquis une mauvaise réputation dans les médias grand public ces dernières années, les nanoparticules sont utilisées avec succès depuis des décennies dans des systèmes d’administration de médicaments ciblés. Les molécules médicamenteuses peuvent être encapsulées dans des nanoparticules biodégradables pour être administrées à des cellules ou à des tissus malades spécifiques. Cependant, la dynamique du flux sanguin peut affecter de manière significative la capacité des nanoparticules à se lier au site cible et à y rester suffisamment longtemps pour que le médicament soit libéré.

S’inspirant du génie civil, mécanique, électrique et chimique, les professeurs Arif Masud et Hyunjoon Kong de l’Université de l’Illinois à Urbana-Champaign ont développé et testé un nouveau modèle mathématique pour simuler avec précision les effets du flux sanguin sur l’adhésion et la rétention des nanoparticules porteuses de médicaments. Le modèle correspond étroitement aux expériences in vitro, démontrant l’impact que les simulations basées sur des modèles peuvent avoir sur l’optimisation des nanoparticules porteuses. Cela permettra d’accélérer la conception de médicaments et le traitement spécifique au patient.

Les résultats de cette recherche ont été récemment publiés dans la Actes de l’Académie nationale des sciences.

Bien que les traitements impliquant des médicaments thérapeutiques administrés aux tissus malades par la circulation sanguine aient été efficaces, on ne sait toujours pas dans quelle mesure la dynamique du flux sanguin peut affecter la rétention des nanoparticules porteuses de médicaments au niveau des sites cibles, qui peuvent être très différentes entre les modèles animaux et les humains. De nombreux facteurs peuvent affecter le débit sanguin d’un individu, notamment son âge, son sexe et son niveau d’activité physique, ce qui en fait un problème très complexe.

« Prenons un immeuble de grande hauteur : il y a de nombreux tuyaux et de nombreux angles, mais l’eau atteint tous les points du bâtiment », explique Masud. « De même, nous avons un réseau similaire dans notre corps, mais les « tuyaux » bougent et se courbent en permanence. La principale contribution de ce travail est le développement d’une technique qui peut être utilisée pour optimiser l’administration de médicaments en déterminant le débit, le transport vers un point spécifique et la fixation du nanotransporteur à ce site. »

Kong ajoute : « Des études ont été réalisées à l’aide de modèles de souris et de modèles de tissus in vitro. Cependant, nous avons conçu des nanoparticules principalement par essais et erreurs. C’est le premier type de démonstration où il existe une conception plus systématique et plus robuste de nanoparticules, sous la direction de la physique. »

Masud et son équipe travaillaient depuis un certain temps sur un modèle mathématique du flux sanguin, mais le modèle et les données expérimentales n’ont pas produit les mêmes résultats car ils supposaient que le flux se produisait dans un environnement idéalisé. Ils ont réalisé qu’ils devaient apporter de nouvelles idées pour obtenir des résultats correspondants.

Premièrement, la surface des cellules endothéliales (la couche cellulaire unique qui tapisse les vaisseaux sanguins) n’est pas lisse comme le verre poli à l’échelle microscopique. Pour corriger cette rugosité, ils ont incorporé un modèle d’aspérité issu du génie mécanique, qui tient compte de la déformation lorsque les matériaux en contact sont soumis à une force. Un tel modèle est généralement utilisé pour les métaux, mais les chercheurs l’ont modifié pour les matériaux cellulaires.

Ensuite, pour attirer les nanoporteurs du flux sanguin vers la surface endothéliale afin de pénétrer ensuite dans le tissu malade, ils ont utilisé le concept des forces de Lorentz issues du génie électrique. Plutôt qu’une attraction magnétique, ils ont exploité l’attraction protéine-protéine en recouvrant le nanoporteur de la même protéine excrétée par le tissu malade au niveau du site cible.

Enfin, l’équipe de Masud s’est inspirée d’un ancien article de génie civil qui étudiait la formation de la surface et le dépôt de particules de sable sur le lit de la Tamise. Ils l’ont utilisé pour créer un modèle d’écoulement de particules dans la région de la couche limite.

“Nous avons dérivé ces nouvelles idées de domaines d’ingénierie très différents et le modèle a commencé à fonctionner”, explique Masud.

L’équipe de Masud a d’abord développé le modèle mathématique, puis pour l’affiner, le groupe de Kong a mené des expériences dans des biochambres soigneusement conçues, recouvertes de cellules endothéliales. Les nanoparticules ont été injectées à un rythme qui reproduisait le système artériel, puis rincées pendant un cycle de lavage pour déterminer la concentration des particules restantes. Sur la base des résultats, le modèle a été optimisé jusqu’à ce que les simulations et les expériences donnent des résultats similaires.

« Le modèle est très général et peut être appliqué à tout type de maladie, à différentes formes de nanoparticules et à différents médicaments », explique Masud. « L’intérêt du modèle informatique est que nous pouvons optimiser la conception et le traitement des médicaments dans un environnement numérique et l’appliquer à un patient spécifique. »

Grâce à des technologies d’imagerie avancées telles que l’IRM et la tomodensitométrie, il est possible de recréer la structure artérielle d’un patient tout en incluant sa pression artérielle, sa composition sanguine et sa viscosité spécifiques. « Nous pouvons créer un jumeau numérique d’un être humain vivant pour optimiser le médicament pour ce patient », explique Masud.

Cela peut réduire considérablement le temps nécessaire pour trouver un protocole de traitement optimisé pour un patient donné, ce qui peut prendre des mois, voire un an ou plus. Avec ce modèle, les simulations peuvent être réalisées sur des superordinateurs en 24 à 48 heures seulement.

Masud et Kong ont également pu simuler l’effet de la taille des nanoparticules et ont découvert que les particules plus grosses étaient en réalité plus performantes en termes d’adhésion et de rétention au niveau de la couche endothéliale. Les chercheurs se sont généralement concentrés sur des particules plus petites afin qu’elles puissent traverser des capillaires plus petits et atteindre le site cible. « Mais l’une des découvertes intéressantes issues de la simulation et de l’expérimentation a été une perte significative de particules due au flux externe pour les nanoparticules de petit diamètre », explique Kong.

La simulation a montré que les particules de 200 nanomètres présentaient des problèmes de détachement et seraient emportées par le flux externe. L’augmentation du diamètre à 1000 nanomètres rendait les nanoparticules trop grosses pour être transportées. Mais 700 nanomètres correspondait à la taille « Boucle d’or » et optimisait la fixation des particules sur la paroi vasculaire.

Cette découverte intéressante souligne l’importance de la simulation dans la conception et l’administration de médicaments. Kong déclare : « L’utilisation d’un modèle de souris ne semble pas toujours fonctionner correctement pour les humains. Nous avons des propriétés physiologiques très différentes en termes de flux sanguin. Dans l’ensemble, la simulation peut être un outil très puissant. »