Les chercheurs ne savent pas encore si les nouveaux médicaments contre la maladie d’Alzheimer feront une différence au niveau de la population.

Des chercheurs de Cambridge émettent des doutes quant à savoir si les nouveaux médicaments d’immunothérapie amyloïde auront l’effet souhaité, à savoir réduire de manière significative l’impact de la maladie d’Alzheimer.

Écrire dans le journal Alzheimer et démencel’équipe de Cambridge Public Health soutient que des défis importants, notamment le rapport risque-bénéfice, l’éligibilité limitée et le coût élevé du déploiement, limiteront les avantages de ces traitements.

La maladie d’Alzheimer est souvent citée comme étant à l’origine de 70 % des 55 millions de cas de démence dans le monde, même si la définition de ce qui constitue la maladie fait l’objet de débats houleux. L’une des caractéristiques de la maladie d’Alzheimer est l’accumulation de groupes de protéines mal repliées, l’une d’entre elles étant une forme d’amyloïde, qui entraîne la formation de plaques dans le cerveau. L’hypothèse de la cascade, une théorie dominante dans le domaine, suggère que cela déclenche une série de processus qui, ensemble, conduisent aux symptômes de la démence.

Les progrès dans le développement de traitements visant à réduire les symptômes et à ralentir la progression de la maladie d’Alzheimer aux premiers stades sont lents. Cependant, un certain engouement s’est récemment manifesté autour des agents d’immunothérapie amyloïde, des médicaments qui exploitent le système immunitaire pour éliminer la pathologie amyloïde.

Deux essais contrôlés randomisés de phase III terminés sur l’immunothérapie amyloïde ont rapporté des réductions statistiquement significatives du taux de déclin cognitif et fonctionnel par rapport aux placebos.

Mais comme le souligne l’équipe de Cambridge, les effets étaient faibles – suffisamment faibles pour qu’un médecin ait du mal à faire la différence entre le déclin moyen d’un patient sous traitement et d’un autre sous placebo, après 18 mois. Les médicaments ont également été associés à des effets indésirables importants, notamment un gonflement et des saignements cérébraux ; au cours de l’essai de phase III d’un agent, le donanemab, trois décès ont également été attribués au traitement.

Il est crucial de noter que les effets à long terme des médicaments au-delà des périodes d’essai de 18 mois sont peu connus. Les essais à long terme contrôlés par placebo, qui seraient nécessaires pour voir si l’on observe un ralentissement cliniquement significatif du déclin, sont peu susceptibles d’être réalisables lorsque les médicaments sont déjà approuvés.

Malgré cela, la Food and Drug Administration américaine a autorisé deux de ces médicaments. L’Agence européenne des médicaments (EMA) a recommandé de rejeter l’un (lecanemab) principalement au motif que les effets mineurs observés ne compensent pas le risque d’effets secondaires ; elle examine l’autre. L’Agence britannique de réglementation des médicaments et des produits de santé (MHRA) devrait prendre une décision sur les deux médicaments sous peu.

Edo Richard, professeur de neurologie au centre médical universitaire Radboud de Nimègue, aux Pays-Bas, et co-auteur, a déclaré : « Si ces médicaments sont approuvés par les autorités réglementaires au Royaume-Uni et en Europe et deviennent disponibles, il est compréhensible que certaines personnes atteintes d’Alzheimer au stade précoce veuillent quand même essayer ces médicaments, compte tenu du désespoir qu’elles éprouvent à vivre avec cette terrible maladie. Mais il y a beaucoup d’exagération autour de la déclaration de ces médicaments, et des efforts importants seront nécessaires pour fournir des informations équilibrées aux patients afin de leur permettre de prendre des décisions éclairées. »

La couverture médiatique de ces médicaments a laissé entendre qu’ils étaient adaptés à toute personne atteinte de la maladie d’Alzheimer. Cependant, bien que les essais aient inclus des personnes atteintes d’une « maladie d’Alzheimer symptomatique précoce », ils ont exclu celles atteintes d’autres pathologies pouvant avoir contribué à leurs symptômes. Les données suggèrent que les personnes participant aux essais représentent moins de 8 % des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer précoce dans la communauté. Les personnes participant aux essais étaient jusqu’à 10 à 15 ans plus jeunes que celles qui se présentent généralement aux services de santé avec des symptômes précoces.

L’auteur principal, le Dr Sebastian Walsh, doctorant en médecine de santé publique au Cambridge Public Health de l’université de Cambridge, a ajouté : « S’ils sont approuvés, les médicaments ne seront probablement pertinents que pour une cohorte relativement petite de patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Les bénéficiaires potentiels devront donc se soumettre à une série d’évaluations avant d’avoir accès aux médicaments. De plus, les tailles d’effet observées dans les essais sont très faibles et les médicaments devront être administrés le plus tôt possible dans le processus de la maladie, lorsque les symptômes sont légers, et les personnes à ces stades de la maladie peuvent être difficiles à identifier. »

Les besoins en ressources pour mettre en place de tels traitements sont probablement considérables. Même s’ils ne sont approuvés que pour une petite proportion de patients atteints de la maladie d’Alzheimer, un groupe beaucoup plus large de personnes devra être évalué pour déterminer leur admissibilité, ce qui nécessitera une évaluation clinique et des tests spécialisés rapides. Les auteurs se demandent si c’est la meilleure utilisation de ces ressources, compte tenu de la pression actuelle sur les systèmes de santé. Un soutien serait également nécessaire pour le grand nombre de patients atteints de la maladie d’Alzheimer (potentiellement jusqu’à 92 %) qui ne sont pas éligibles. Ceux dont la teneur en amyloïde est insuffisante pour être éligibles pourraient alors nécessiter des évaluations de suivi pour déterminer leur admissibilité à l’avenir, avec les implications supplémentaires que cela entraînerait pour les services.

La professeure Carol Brayne, codirectrice de Cambridge Public Health, a déclaré : « Même dans les pays à revenu élevé, le déploiement à grande échelle de ce type de traitement est très difficile, mais la plupart des cas de démence surviennent dans les pays à revenu faible ou intermédiaire. Il est très peu probable que les systèmes de santé de ces pays disposent des ressources nécessaires pour proposer ces nouveaux médicaments, même à un groupe très restreint. »

« D’autres preuves convaincantes suggèrent que l’attention portée aux inégalités et à l’expérience de santé tout au long de la vie des individus pourrait avoir un impact plus important sur les taux de démence dans les populations. La plupart des démences sont plus complexes qu’une simple protéine. »

L’équipe conclut que, sur la base des données actuelles, il est loin d’être certain que l’immunothérapie amyloïde puisse un jour réduire de manière significative les souffrances causées par la démence à grande échelle dans la communauté, et nous devons continuer à explorer d’autres approches.

Le professeur Brayne a ajouté : « Avec le vieillissement de la population, nous avons besoin de toute urgence de moyens efficaces pour soutenir les personnes atteintes de démence, mais même si les immunothérapies amyloïdes actuelles peuvent se révéler prometteuses pour des groupes très sélectionnés, il est clair que ces médicaments ne permettront pas de réduire le risque de démence à grande échelle. »