Contrôler les taux de lipides avec moins d’effets secondaires possible grâce à un nouveau médicament

Des scientifiques de l’Université de Nagoya au Japon ont réalisé une avancée majeure dans le traitement des troubles lipidiques. Ils ont mis au point un nouveau composé, le ZTA-261, qui se lie sélectivement au récepteur bêta de l’hormone thyroïdienne (THRβ).

Le THRβ joue un rôle important dans la régulation du métabolisme lipidique, qui affecte les taux de lipides dans le sang. Les souris auxquelles on a administré le médicament ont montré une diminution des taux de lipides dans le foie et le sang, avec moins d’effets secondaires au niveau du foie, du cœur et des os par rapport aux composés existants.

Ces résultats, publiés dans Médecine des communicationssuggèrent que le ZTA-261 est un traitement efficace pour les troubles lipidiques tels que la dyslipidémie.

Environ une personne sur dix est considérée comme obèse ou en surpoids, souvent en raison d’anomalies du métabolisme lipidique. Des taux anormaux de lipides dans le sang, appelés dyslipidémie, entraînent un risque accru de douleurs thoraciques, de crise cardiaque et d’accident vasculaire cérébral.

Il existe un intérêt croissant pour le développement de traitements contre la dyslipidémie qui exploitent les propriétés des hormones thyroïdiennes. Les hormones thyroïdiennes augmentent le métabolisme global en se liant à deux types de récepteurs : alpha (THRα) et bêta (THRβ). Le cerveau, le cœur et les muscles contiennent le sous-type α, tandis que le foie et l’hypophyse expriment principalement le sous-type β.

Les traitements qui reposent sur l’activation de la THR sont confrontés à des difficultés en raison des effets secondaires des hormones thyroïdiennes. Bien que la THRα régule les fonctions cardiovasculaires, des niveaux excessifs d’hormones thyroïdiennes entraînent des effets indésirables sur les organes voisins tels qu’une hypertrophie cardiaque et une atrophie musculaire et osseuse. En revanche, l’activation de la THRβ influence le métabolisme lipidique sans ces effets secondaires graves.

Par conséquent, THRβ est devenue une cible souhaitable pour le traitement des troubles métaboliques tels que la dyslipidémie. Cependant, les traitements courants, tels que l’hormone thyroïdienne naturelle T₃ne présentent quasiment aucune sélectivité entre les récepteurs α et β, ce qui rend difficile d’éviter les effets secondaires graves causés par la liaison à THRα.

Pour résoudre ce problème, une équipe de recherche, composée de Masakazu Nambo, Taeko Ohkawa, Ayato Sato, Cathleen Crudden et Takashi Yoshimura du WPI-ITbM de l’Université de Nagoya, a développé le ZTA-261, un médicament dérivé de l’hormone thyroïdienne ayant une structure similaire. Pour tester son efficacité, ils l’ont comparé au GC-1, un autre dérivé de l’hormone thyroïdienne, et à l’hormone thyroïdienne naturelle T₃ dans un modèle de souris.

Ils ont constaté que le ZTA-261 avait une sélectivité presque 100 fois supérieure pour THRβ que pour THRα. En comparaison, le GC-1 n’a montré qu’une différence d’affinité de 20 fois, ce qui montre la sélectivité supérieure du ZTA-261. Cela a été confirmé par l’augmentation significative du poids du cœur et des indicateurs de lésions osseuses chez T₃-souris traitées mais pas chez celles traitées avec ZTA-261.

« Nos résultats suggèrent que le ZTA-261 est beaucoup moins toxique que le T₃ « Et encore moins toxique que le GC-1, qui est connu comme un composé sélectif pour THRβ », a déclaré Ohkawa. « Je trouve étonnant que la différence de sélectivité bêta-THR entre le ZTA-261 et le GC-1 (100 fois la sélectivité contre 20 fois la sélectivité) ait vraiment un impact aussi important sur la toxicité cardiaque et osseuse. »

Comme de nombreux médicaments ont été abandonnés lors des essais précliniques en raison de leur toxicité pour le foie, les chercheurs ont vérifié la toxicité hépatique potentielle en mesurant les niveaux d’alanine aminotransférase (ALT) dans le sang.

Les résultats de ces recherches ont confirmé l’innocuité du médicament, sans différence significative dans les taux d’ALAT entre les souris traitées au ZTA-261 et celles traitées au sérum physiologique. Bien que ces résultats soient prometteurs, d’autres études, notamment sur des humains, seront nécessaires avant d’envisager l’utilisation du ZTA-261 en clinique. Cependant, cette avancée représente une avancée significative dans le développement de traitements plus sûrs pour les troubles lipidiques.

« Le ZTA-261 présente une affinité et une sélectivité extrêmement élevées pour THRβ parmi les dérivés d’hormones thyroïdiennes développés à ce jour », a expliqué Nambo. « Au cours du processus de synthèse d’une variété de dérivés, nous avons découvert qu’une conception moléculaire précise est cruciale à la fois pour la sélectivité et l’affinité. Nous pensons que cette étude apportera de nouvelles perspectives importantes pour la découverte de médicaments. »