Un médicament contre le cancer pourrait traiter la maladie d’Alzheimer à un stade précoce, selon une étude

Un type de médicament développé pour traiter le cancer est prometteur comme nouveau traitement pour les maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer, selon une étude menée par des chercheurs de Penn State, de l’Université de Stanford et d’une équipe internationale de collaborateurs.

Les chercheurs ont découvert qu’en bloquant une enzyme spécifique appelée indoleamine-2,3-dioxygénase 1, ou IDO1 en abrégé, ils pouvaient sauver la mémoire et la fonction cérébrale dans des modèles qui imitent la maladie d’Alzheimer.

Les résultats, publiés le 22 août dans la revue Sciencesuggèrent que les inhibiteurs d’IDO1 actuellement développés comme traitement pour de nombreux types de cancer, notamment le mélanome, la leucémie et le cancer du sein, pourraient être réutilisés pour traiter les premiers stades des maladies neurodégénératives – une première pour les maladies chroniques qui manquent de traitements préventifs.

« Nous montrons qu’il existe un fort potentiel pour les inhibiteurs d’IDO1, qui font déjà partie du répertoire des médicaments en cours de développement pour les traitements contre le cancer, pour cibler et traiter la maladie d’Alzheimer », a déclaré Melanie McReynolds, titulaire de la chaire Dorothy Foehr Huck et J. Lloyd Huck en début de carrière en biochimie et biologie moléculaire à Penn State et co-auteur de l’article.

« Dans le contexte plus large du vieillissement, le déclin neurologique est l’un des principaux facteurs qui empêchent de vieillir en meilleure santé. Les bénéfices de la compréhension et du traitement du déclin métabolique dans les troubles neurologiques auront un impact non seulement sur les personnes diagnostiquées, mais aussi sur nos familles, notre société et notre économie dans son ensemble. »

La maladie d’Alzheimer est le type de démence le plus courant, un terme générique qui désigne tous les troubles neurodégénératifs liés à l’âge, a expliqué McReynolds. En 2023, pas moins de 6,7 millions d’Américains vivaient avec la maladie d’Alzheimer, selon les Centers for Disease Control and Prevention, et sa prévalence devrait tripler d’ici 2060.

« L’inhibition de cette enzyme, en particulier avec des composés qui ont déjà été étudiés dans des essais cliniques sur l’homme pour le cancer, pourrait être un grand pas en avant dans la recherche de moyens de protéger notre cerveau des dommages causés par le vieillissement et la neurodégénérescence », a déclaré Katrin Andreasson, professeur Edward F. et Irene Pimley de neurologie et de sciences neurologiques à la faculté de médecine de l’université de Stanford et auteur principal de l’étude.

La maladie d’Alzheimer affecte les parties du cerveau qui contrôlent la pensée, la mémoire et le langage, résultat d’une perte progressive et irréversible des synapses et des circuits neuronaux.

Au fur et à mesure que la maladie progresse, les symptômes peuvent s’aggraver, allant d’une légère perte de mémoire à la perte de la capacité à communiquer et à réagir à l’environnement. Les traitements actuels de la maladie visent à gérer les symptômes et à ralentir la progression, en ciblant l’accumulation de plaques amyloïdes et tau dans le cerveau, mais il n’existe aucun traitement approuvé pour lutter contre l’apparition de la maladie, a déclaré McReynolds.

« Les scientifiques ont ciblé les effets en aval de ce que nous identifions comme un problème avec la façon dont le cerveau s’alimente », a déclaré Praveena Prasad, doctorante à Penn State et co-auteur de l’article.

« Les thérapies actuellement disponibles visent à éliminer les peptides qui sont probablement le résultat d’un problème plus important que nous pouvons cibler avant que ces peptides ne commencent à former des plaques. Nous démontrons qu’en ciblant le métabolisme du cerveau, nous pouvons non seulement ralentir, mais inverser la progression de cette maladie. »

En utilisant des modèles précliniques (modèles cellulaires in vitro avec des protéines amyloïdes et tau, modèles murins in vivo et cellules humaines in vitro provenant de patients atteints de la maladie d’Alzheimer), les chercheurs ont démontré que l’arrêt de l’IDO1 aide à restaurer un métabolisme sain du glucose dans les astrocytes, les cellules cérébrales en forme d’étoile qui fournissent un soutien métabolique aux neurones.

L’IDO1 est une enzyme qui décompose le tryptophane, la même molécule présente dans la dinde qui peut vous rendre somnolent, en un composé appelé kynurénine. La production de kynurénine par l’organisme est la première partie d’une réaction en chaîne connue sous le nom de voie de la kynurénine, ou KP, qui joue un rôle essentiel dans la manière dont l’organisme fournit de l’énergie cellulaire au cerveau.

Les chercheurs ont découvert que lorsque l’IDO1 produisait trop de kynurénine, cela réduisait le métabolisme du glucose dans les astrocytes, qui sont nécessaires pour alimenter les neurones. Avec l’IDO1 supprimé, le soutien métabolique des neurones a augmenté et a restauré leur capacité à fonctionner.

Les chercheurs ont mené l’étude sur plusieurs modèles de pathologie d’Alzheimer, à savoir l’accumulation d’amyloïde ou de tau, et ont découvert que les effets protecteurs du blocage d’IDO1 s’étendent à ces deux pathologies différentes.

Leurs résultats suggèrent que l’IDO1 pourrait également être pertinent dans les maladies présentant d’autres types de pathologie, telles que la maladie de Parkinson et la démence, ainsi que dans le large spectre de troubles neurodégénératifs progressifs connus sous le nom de tauopathies, a expliqué Paras Minhas, résident actuel au Memorial Sloan Kettering Cancer Center, qui a obtenu un diplôme combiné de médecine et de doctorat en neurosciences à la Stanford School of Medicine et est le premier auteur de l’article.

« Le cerveau dépend énormément du glucose pour alimenter de nombreux processus. Par conséquent, la perte de la capacité à utiliser efficacement le glucose pour le métabolisme et la production d’énergie peut déclencher un déclin métabolique et, en particulier, un déclin cognitif », a déclaré Minhas. « Grâce à cette collaboration, nous avons pu visualiser précisément l’impact de la neurodégénérescence sur le métabolisme cérébral. »