Le métabolite du régime céto pourrait alimenter les cellules CAR-T pour tuer le cancer

Un simple complément alimentaire pourrait fournir une nouvelle approche pour stimuler la fonction des cellules CAR T, selon une étude menée par des chercheurs de la Perelman School of Medicine de l’Université de Pennsylvanie et de l’Abramson Cancer Center de Penn Medicine. Bien que l’approche doive être évaluée dans le cadre d’essais cliniques, les premières recherches, partagées lors d’un point de presse lors du 66e congrès annuel et exposition de l’American Society of Hematology (ASH), suggèrent une stratégie potentiellement rentable pour améliorer la fonction des cellules CAR T et capacités de lutte contre le cancer.

La thérapie cellulaire CAR T est une approche thérapeutique personnalisée, mise au point par Penn Medicine, qui reprogramme les propres cellules immunitaires des patients pour tuer leur cancer.

“Des milliers de patients atteints de cancers du sang ont été traités avec succès par la thérapie cellulaire CAR T, mais cela ne fonctionne toujours pas pour tout le monde”, a déclaré le co-auteur principal Shan Liu, Ph.D., chercheur postdoctoral qui a présenté l’étude à l’ASH. .

“Nous avons adopté une approche originale pour améliorer la thérapie cellulaire CAR T, en ciblant les cellules T par le biais de l’alimentation plutôt que par un génie génétique supplémentaire.”

Liu a codirigé l’étude avec Puneeth Guruprasad, Ph.D., qui a obtenu son doctorat. à Penn et est maintenant étudiant en médecine à la Perelman School of Medicine. Les auteurs principaux ont travaillé sous le mentorat des co-auteurs principaux Marco Ruella, MD, professeur adjoint d’hématologie-oncologie, chercheur au Center for Cellular Immunotherapies et directeur scientifique du programme lymphome de Penn Medicine ; et Maayan Levy, Ph.D., professeur adjoint de microbiologie.

Les cellules CAR T préfèrent le BHB comme source de carburant

Premièrement, l’équipe de recherche a testé l’effet de plusieurs régimes différents, notamment un régime cétogène, riche en fibres, riche en graisses, riche en protéines, riche en cholestérol et un régime témoin, sur les capacités de lutte contre les tumeurs des cellules CAR T en utilisant un modèle murin de -lymphome à grandes cellules B. Ils ont constaté une amélioration du contrôle des tumeurs et de la survie chez les souris recevant un régime cétogène par rapport à tous les autres régimes.

Dans des études ultérieures, ils ont découvert que des taux plus élevés de bêta-hydroxybutyrate (BHB), un métabolite produit par le foie en réponse à un régime cétogène, étaient un médiateur clé de cet effet.

La recherche s’appuie sur des travaux antérieurs de l’équipe de Levy, qui ont révélé que le BHB supprimait fortement la croissance des tumeurs colorectales lors d’expériences en laboratoire.

“Notre théorie est que les cellules CAR T préfèrent le BHB comme source de carburant plutôt que les sucres standards présents dans notre corps, comme le glucose”, a déclaré Guruprasad. “Ainsi, l’augmentation des niveaux de BHB dans le corps donne aux cellules CAR T plus de pouvoir pour éliminer les cellules cancéreuses.”

Études translationnelles sur des échantillons de patients et des volontaires sains

Ensuite, l’équipe de recherche a testé un supplément de BHB combiné à une thérapie cellulaire CAR T dans des modèles de laboratoire de cancer humain (avec un régime alimentaire standard) ; les résultats ont montré une oblitération complète du cancer chez la grande majorité des souris et ont entraîné une expansion et une activation plus élevées des cellules CAR T.

Pour voir si le BHB, qui est présent naturellement à différents niveaux dans notre corps, avait un effet similaire chez l’homme, l’équipe a évalué des échantillons de sang de patients ayant récemment reçu une thérapie cellulaire CAR T et a découvert que des niveaux plus élevés de BHB étaient associés à de meilleurs taux de cellules CAR T. expansion chez les patients.

Ils ont également examiné les cellules T de volontaires sains ayant pris un supplément de BHB et ont constaté des changements similaires dans la façon dont les cellules T normales généraient de l’énergie après une exposition au BHB.

Des études antérieures portant sur plusieurs types de cancer ont examiné l’impact d’interventions alimentaires, telles qu’un régime riche en fibres, sur la réponse à l’immunothérapie anticancéreuse. Cependant, le mécanisme à l’origine de l’effet BHB dans cette étude semble provenir de changements métaboliques dans le sang plutôt que du microbiome intestinal, comme dans le cas d’un régime riche en fibres.

Prochaines étapes et impact potentiel

La théorie selon laquelle la supplémentation en BHB pourrait améliorer la réponse à la thérapie cellulaire CAR T est testée dans le cadre d’un essai clinique de phase I au Abramson Cancer Center de Penn Medicine.

“Nous parlons d’une intervention relativement bon marché et présentant un faible potentiel de toxicité”, a déclaré Levy. “Si les données des essais cliniques se confirment, je suis impatient de réfléchir à la façon dont une approche assez simple comme celle-ci pourrait être combinée avec des interventions diététiques ou d’autres approches plus traditionnelles, pour renforcer l’effet anticancéreux.”

L’essai clinique, dirigé par la chercheuse principale Elise Chong, MD, professeur adjoint d’hématologie-oncologie, commencera bientôt à recruter des patients atteints d’un lymphome à grandes cellules B en rechute ou réfractaire qui reçoivent une thérapie cellulaire CAR T anti-CD19 disponible dans le commerce dans le cadre de leur traitement.

“En tant que médecin et scientifique, je partage l’enthousiasme de mes patients pour de nouvelles stratégies potentielles permettant de mieux traiter leur cancer, et je suis ravi de voir cette recherche passer du laboratoire aux études translationnelles et maintenant à un essai clinique”, a déclaré Ruella. .

“Cependant, nous tenons à souligner qu’à ce stade, la recherche est encore préliminaire et que nous ne faisons aucune recommandation alimentaire ou complémentaire aux patients sur la base de cette étude jusqu’à ce que nous ayons des preuves cliniques définitives.”