Les cellules cancéreuses du poumon se développent secrètement dans le cerveau sous couvert de protection, selon une étude

Les cellules cancéreuses du poumon qui métastasent dans le cerveau survivent en convainquant les cellules cérébrales appelées astrocytes qu’elles sont des bébés neurones ayant besoin de protection, selon une étude menée par des chercheurs de Stanford Medicine.

Les cellules cancéreuses réalisent leur subterfuge en sécrétant un signal chimique présent dans le cerveau humain en développement, ont découvert les chercheurs. Ce signal attire les astrocytes vers la tumeur et les encourage à sécréter d’autres facteurs favorisant la survie des cellules cancéreuses. Bloquer ce signal pourrait être un moyen de ralentir ou d’arrêter la croissance des métastases cérébrales du cancer du poumon à petites cellules, qui représentent environ 10 à 15 % de tous les cancers du poumon, estiment les chercheurs.

Les astrocytes jouent un rôle essentiel dans le maintien de la fonction nerveuse et de la connectivité dans le cerveau adulte. Ils sont également importants au cours du développement du cerveau, lorsqu’ils facilitent les connexions entre les neurones en développement.

Les chercheurs ont étudié des souris de laboratoire, des échantillons de tissus humains et des mini-cerveaux humains, ou organoïdes, cultivés dans une assiette de laboratoire pour disséquer la relation unique entre les cellules cancéreuses et leurs astrocytes « grandes sœurs », qui planent à proximité et les inondent de facteurs de protection.

“Les cancers du poumon à petites cellules sont connus pour leur capacité à métastaser au cerveau et à prospérer dans un environnement qui n’est normalement pas propice à la croissance tumorale”, a déclaré le professeur de pédiatrie et de génétique Julien Sage, Ph.D. “Notre étude suggère que ces cellules cancéreuses reprogramment le microenvironnement cérébral en recrutant des astrocytes pour leur protection.”

Sage, professeur Elaine et John Chambers en cancer pédiatrique, est l’auteur principal de l’étude, qui a été publiée en ligne le 2 octobre dans Biologie cellulaire naturelle. Le chercheur postdoctoral Fangfei Qu, Ph.D., est l’auteur principal de l’étude.

Invasion du cerveau

Le cancer du poumon à petites cellules est particulièrement doué pour métastaser au cerveau. Si talentueux, en fait, qu’environ 15 à 20 % des personnes ont déjà des amas de cellules cancéreuses dans leur cerveau lorsque leur tumeur du poumon est diagnostiquée pour la première fois. À mesure que le cancer progresse, environ 40 à 50 % des patients développeront des métastases cérébrales. Le problème est si répandu et les résultats cliniques si désastreux que les cliniciens recommandent une radiothérapie crânienne avant même la découverte de métastases cérébrales.

Il a cependant été difficile d’étudier comment et pourquoi le cancer du poumon à petites cellules a une telle affinité pour le cerveau. Les métastases cérébrales sont rarement biopsiées ou retirées, car il n’a pas été démontré que cela affecte la survie du patient et la chirurgie cérébrale est très invasive. De plus, les souris de laboratoire atteintes d’un cancer du poumon à petites cellules développent rarement des métastases cérébrales, peut-être en raison de différences biologiques subtiles entre les espèces.

Les cancers du poumon à petites cellules présentent une autre caractéristique distinctive. Il s’agit de ce que l’on appelle des cancers neuroendocriniens, ce qui signifie qu’ils proviennent de cellules présentant des similitudes avec les neurones et les cellules productrices d’hormones. Les cellules neuroendocrines relient le système nerveux au système endocrinien dans tout le corps, y compris dans les poumons.

Sage et ses collègues se sont demandés si les protéines associées aux neurones à la surface des cellules cancéreuses du poumon à petites cellules leur donnaient un coup de pouce lorsque les cellules commençaient à infiltrer le cerveau.

“Nous savons que le cerveau est rempli de neurones”, a déclaré Sage. “C’est peut-être pour cela que ces cellules cancéreuses présentant certaines caractéristiques neuronales sont heureuses dans le cerveau et acceptées dans cet environnement.”

Qu et Sage ont développé un moyen d’injecter des cellules de cancer du poumon à petites cellules cultivées en laboratoire dans le cerveau de souris pour déclencher le développement de tumeurs cérébrales. Ils ont constaté que les astrocytes, qui appartiennent à une famille de cellules appelées cellules gliales, affluaient vers les tumeurs infantiles et commençaient à produire des protéines essentielles au développement du cerveau, notamment des facteurs qui stimulent la croissance nerveuse.

Une pléthore d’astrocytes

Un appel de sirène similaire se produit dans le cerveau humain, ont-ils noté : des échantillons de tissus cérébraux provenant de personnes décédées d’un cancer du poumon métastatique à petites cellules, partagés par le professeur de pathologie et co-auteur de l’article Christina Kong, MD, contenaient beaucoup plus d’astrocytes protecteurs à l’intérieur. des tumeurs que les métastases du mélanome, du cancer du sein et d’un autre type de cancer du poumon appelé adénocarcinome.

Qu a travaillé avec le professeur adjoint de pédiatrie et co-auteur Anca Pasca, MD, pour fusionner des agrégats de cellules de cancer du poumon à petites cellules, d’adénocarcinome du poumon ou de cancer du sein avec ce que l’on appelle des organoïdes corticaux, des amas de cellules cérébrales comprenant des neurones et des astrocytes cultivés en laboratoire. plat qui commence à imiter l’organisation et la connectivité d’un cortex humain. En 10 jours, beaucoup plus d’astrocytes protecteurs avaient infiltré les pseudo-tumeurs du cancer du poumon à petites cellules que l’adénocarcinome ou le cancer du sein.

“Cela nous a montré que les astrocytes se déplacent activement vers les cellules cancéreuses du poumon à petites cellules, plutôt que d’être simplement engloutis par la tumeur en croissance”, a déclaré Sage. “Ce qui est plus excitant, cependant, c’est que ces organoïdes, ou mini-cerveaux, modélisent de manière réaliste le cerveau humain en développement. Nous ne comptons donc plus sur un modèle de souris. C’est un système parfait pour étudier les métastases cérébrales.”

Des recherches plus approfondies ont montré que les cellules cancéreuses du poumon à petites cellules invoquent des astrocytes protecteurs en sécrétant une protéine appelée Reelin qui intervient dans la migration des cellules neuronales et gliales au cours du développement du cerveau. Le déclenchement de l’expression de Reelin dans les cellules cancéreuses du sein de souris injectées dans le cerveau a augmenté de manière significative le nombre d’astrocytes dans les tumeurs résultantes chez les souris, et les tumeurs étaient plus grosses que chez les animaux témoins injectés avec des cellules à faible expression de Reelin.

La dépendance apparente des cellules cancéreuses à l’égard de signaux chimiques et de réponses spécifiques au cerveau en développement pourrait donner des indices pour le développement de futures thérapies, estime Sage.

“Certains de ces signaux peuvent ne pas être aussi pertinents ou aussi fortement exprimés dans le cerveau adulte”, a déclaré Sage. “En conséquence, ils pourraient peut-être encore être ciblés pour ralentir ou prévenir les métastases cérébrales sans nuire à un cerveau normal. Cela pourrait constituer une fenêtre d’opportunité importante pour la thérapie.”