Gène de protection s’est avéré préserver les mitochondries pendant la progression de la maladie rénale

Les recherches menées par l’hôpital pour enfants de l’Université Fudan en Chine ont révélé qu’un gène appelé facteur de différenciation et de prolifération des cellules progénitrices pancréatiques (PPDPF) aide à protéger les cellules rénales en soutenant les enzymes impliquées dans le maintien des niveaux d’énergie cellulaire pendant une maladie rénale chronique.

La maladie rénale chronique affecte environ 15% de la population mondiale et est actuellement la neuvième cause de décès dans le monde. Les traitements qui peuvent ralentir la progression de cette condition restent limités.

Des études d’association à l’échelle du génome ont identifié près de 800 loci génétiques associés à la fonction rénale, mais plus de 90% de ces variantes sont situées dans des régions non codantes. Les gènes spécifiques et les mécanismes moléculaires impliqués dans une maladie rénale chronique à un stade précoce restent incomplètement comprises.

Le PPDPF a été sélectionné pour enquêter après avoir montré de fortes associations génomiques avec la fonction rénale dans des études de population à grande échelle.

Les variantes liées à une diminution des performances rénales ont également été associées à des changements dans l’expression de PPDPF à travers plusieurs types d’expression l’analyse de locus de traits quantitatives (EQTL), y compris le tissu en vrac, le type de type cellulaire et les méta-analyses. Bien que le gène ait été étudié dans d’autres contextes physiologiques et pathologiques, son rôle dans la maladie rénale n’a pas été testé expérimentalement.

Dans l’étude, «PPDPF préserve l’intégrité du tubule proximal en modulant l’activité NMNAT dans les maladies rénales chroniques», publié dans Avancées scientifiquesles chercheurs ont intégré des études d’association à l’échelle du génome sur la fonction rénale et l’analyse multi-omiques dans le but de comprendre la fibrogenèse rénale des premiers événements cellulaires.

Des échantillons de rein ont été prélevés sur les deux modèles de souris et des ensembles de données humains publiés précédemment pour examiner l’activité des gènes lors d’une blessure au stade précoce.

Dans les expériences de souris, les chercheurs ont analysé trois reins témoins, trois collectés un jour après une blessure induite par une obstruction et deux collectés cinq jours après une blessure. Les données humaines ont inclus des échantillons d’individus souffrant de dons de rein de rein aigus et de donneurs de rein de préimplantation, tirés des ensembles de données de séquençage d’ARN à cellule unique et en vrac.

Le séquençage d’ARN en vrac et un cellule unique a été effectué sur des reins de souris après une blessure induite pour suivre l’expression des gènes au fil du temps. Des souris génétiquement modifiées dépourvues de PPDPF ont été développées en utilisant CRISPR-CAS9, et des modèles supplémentaires ont été créés par une exposition chimique, une obstruction chirurgicale et un vieillissement.

Les données rénales humaines ont été analysées à partir de jeux de données de séquençage unique existants et de bases de données d’expression génique. Les chercheurs ont utilisé le knockdown et la surexpression des gènes dans les cellules rénales, ainsi que les tests biochimiques pour mesurer l’activité mitochondriale, les niveaux de NAD⁺ et les interactions protéiques liées à la fonction PPDPF.

Le PPDPF s’est avéré être fortement exprimé dans des cellules tubulaires proximales saines et a augmenté au cours des premiers stades de lésion rénale dans les modèles de souris et les échantillons humains.

La perte expérimentale de la structure et de la fonction mitochondriales altérées altérées, conduisant à une réduction des niveaux de NAD⁺. Les souris dépourvues de PPDPF (knockout) ont développé des lésions rénales plus graves dans plusieurs modèles de maladies rénales chroniques, y compris celles causées par le vieillissement, les lésions chimiques et l’obstruction urinaire.

Supplémentation avec NAD⁺mais pas avec son précurseur métabolique NMN, réduit les signes de lésion rénale chez ces souris. La surexpression de l’activité mitochondriale améliorée PPDPF, augmenté NAD⁺ niveaux, amélioration de l’activité NMNAT et réduit les marqueurs de fibrose et de blessures dans les tissus rénaux.

Selon les auteurs, les résultats suggèrent que “le PPDPF est un régulateur de l’homéostasie du NAD⁺ impliqué dans la modulation de la progression des CKD”, qui soutient fortement le ciblage du PPDPF comme thérapie potentielle pour la fibrose rénale avec des possibilités pour les futures interventions rénales chroniques.

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