Drug de Parkinson prometteur décodé

Le fonctionnement du cerveau dépend fortement des performances de nos cellules nerveuses. C’est pourquoi ils sont régulièrement vérifiés pour leur fonction appropriée – les composants des cellules défectueux sont marqués, éliminés et recyclés. Cela comprend les mitochondries, les puissances de nos cellules. Le contrôle de la qualité altéré des mitochondries joue un rôle central dans la maladie de Parkinson.

Le groupe de recherche dirigé par Malte Gersch au Max Planck Institute for Molecular Physiology à Dortmund (MPI) a maintenant pu élucider le mode d’action d’un inhibiteur prometteur de la protéine mitochondriale associée à la Parkinson en concevant des protéines chimériques.

Ces résultats, publiés dans Biologie structurelle et moléculaire de la natureformer une base importante pour le développement de thérapies innovantes contre les maladies de Parkinson et d’autres.

“Des mouvements tremblants involontaires, combinés à une force musculaire réduite” – c’est ainsi que le médecin britannique James Parkinson a d’abord décrit la condition connue sous le nom de “paralysie de tremblement”. La maladie de Parkinson, nommée d’après lui, est la deuxième maladie neurodégénérative la plus courante après Alzheimer.

À ce jour, il n’y a pas de traitement causal pour le syndrome de Parkinson – seuls les symptômes peuvent être traités. La maladie est causée par une perte de cellules nerveuses dans le tronc cérébral et une carence associée de la dopamine des neurotransmetteurs. Actuellement, il y a un grand espoir pour le développement de nouveaux médicaments qui pourraient régénérer les cellules nerveuses défectueuses et ainsi contrer la perte de cellules nerveuses dans la maladie de Parkinson.

Contrôle de qualité défectueux des mitochondries

La cause exacte de la mort des cellules nerveuses reste claire. Cependant, il y a des indications que les défauts de leurs mitochondries pourraient être responsables. Les cellules nerveuses en particulier dépendent fortement de ces organites, car elles nécessitent des quantités élevées d’énergie.

Dans les cellules saines, les mitochondries sont soumises à un contrôle de qualité constant. S’ils échouent, ils sont marqués de l’ubiquitine protéique pour la dégradation cellulaire par la mitophagie. Cependant, il a récemment été démontré qu’un marquage défectueux des mitochondries endommagés empêche leur dégradation.

Cela est causé par certaines enzymes clés de la mitophagie, qui sont pathologiquement modifiées dans la forme héréditaire de la maladie de Parkinson.

L’ingénierie des protéines révèle le mécanisme d’action

Une enzyme importante de la mitophagie est la deubiquitinase (DUB) USP30. Il supprime les marques d’ubiquitine des mitochondries défectueuses qui sont destinées à la dégradation.

Un inhibiteur de cette enzyme, qui pourrait favoriser la mitophagie et ainsi améliorer la fonction nerveuse, est actuellement à l’étude dans les essais cliniques: il est considéré comme un médicament candidat prometteur pour le traitement de la maladie de Parkinson et de la maladie rénale chronique. Cependant, la façon dont les inhibiteurs fonctionnent réellement sur l’USP30 n’étaient pas encore connus au niveau moléculaire.

“Un problème avec la protéine humaine USP30 est qu’il est difficile de« photographier »- sa structure moléculaire est difficile à élucider. Mais si vous voulez voir comment l’inhibiteur se lie à la protéine, vous pouvez utiliser les rayons X pour produire un« modèle de diffraction »dite des deux partenaires dans un cristal.

“Cependant, parce que l’USP30 est très flexible – vous pourriez dire qu’il se tortille devant la caméra – il est difficile de cristalliser, et sa structure hautement mobile ne permet donc pas une image nette”, explique Gersch, chef de groupe de recherche au MPI.

En utilisant l’ingénierie innovante des protéines, Gersch et son équipe ont maintenant pu obtenir une image détaillée de la façon dont un inhibiteur se lie à l’USP30 et désactive spécifiquement son activité. Pour ce faire, Nafizul Kazi, Ph.D. L’étudiant du groupe de recherche et premier auteur de l’étude, a créé un hybride de protéine chimérique similaire au Minotaure légendaire: il a incorporé des éléments apparentés d’autres protéines de la deubiquitinase humaine dans l’USP30, produisant ainsi une variante USP30 “photogénique”.

Les images de diffraction obtenues montrent que l’inhibiteur interagit avec USP30 de deux manières: il se lie à une région auparavant inconnue qui ne s’ouvre que par l’interaction de l’inhibiteur avec la protéine, et en même temps à un hotspot qui est également accessible à d’autres inhibiteurs.

Substances actives innovantes contre les maladies neurodégénératives

“L’élucidation du mécanisme d’action de ce médicament potentiel de Parkinson aidera non seulement à le développer, mais jet également les bases de la conception de nouvelles molécules de médicament contre l’USP30”, explique Gersch.

La mitophagie et les enzymes de la famille Dub jouent également un rôle important dans d’autres maladies et sont associés à un système immunitaire affaibli et à la croissance tumorale. «Notre nouvelle stratégie de protéines chimériques pourrait changer la donne pour le développement de nouveaux inhibiteurs contre Dubs.

“Il nous permettra de déchiffrer la structure d’autres protéines de Dub pertinentes à la maladie dans le contexte des molécules, ouvrant la possibilité de développer de nouveaux inhibiteurs de liaison spécifiques pour un large éventail de maladies”, explique Gersch.