Les cellules souches créées à partir de patients SLA pointent vers une nouvelle cible potentielle pour le traitement

La sclérose latérale amyotrophique (SLA), connue sous le nom de maladie de Lou Gehrig, est un trouble neurologique incurable affectant les motoneurones – nervces dans le cerveau et la moelle épinière qui contrôlent le mouvement et la respiration des muscles volontaires.

De nombreux essais cliniques de la SLA, y compris ceux qui testent des médicaments prometteurs, sont en deçà des attentes – souvent parce que l’étendue de la maladie peut varier et que les patients ne répondent pas de la même manière aux médicaments.

Mais une nouvelle étude dirigée par des scientifiques de la Case Western Reserve University a utilisé des cellules souches créées à partir de patients SLA pour cibler un gène spécifique comme une sorte de valve d’arrêt pour ce qui stressait les cellules nerveuses – et cela a fonctionné.

Bien que la recherche impliquait un type de SLA très rare, l’équipe de recherche a été optimiste, les résultats positifs pourraient fournir des indices pour traiter plus largement le trouble dévastateur.

“Ce travail pourrait aider à jeter les bases d’essais cliniques génétiquement informés”, a déclaré la chercheuse principale Helen Cristina Miranda, professeur agrégé de génétique et de sciences du génome à la Case Western Reserve’s School of Medicine.

La médecine régénérative – générant des cellules saines pour remplacer les cellules et réparer les tissus endommagés par la maladie – est une force particulière dans la réserve de Case Western. Le laboratoire de Miranda étudie les maladies neurodégénératives – y compris la SLA – en utilisant des cellules souches humaines.

L’étude est publiée dans la revue EMBO Médecine moléculaire.

Les chercheurs ont étudié un type hérédit de SLA causé par une mutation dans un gène (protéine membranaire associée aux vésicules B, ou VAPB). Le gène VAPB fournit des instructions pour faire une protéine qui aide à relier différentes parties de la cellule afin qu’ils puissent communiquer et répondre au stress.

“Ceci est particulièrement important dans les cellules nerveuses”, a déclaré Miranda. “Lorsqu’ils se décomposent, les neurones deviennent plus vulnérables à la dégénérescence.”

L’IPSC, ou les cellules souches pluripotentes induites, sont des cellules spéciales créées dans le laboratoire à partir de la peau ou du sang d’une personne qui peut être transformée en presque n’importe quel type de cellule dans le corps. Dans cette étude, ils ont utilisé des IPSC des patients atteints de SLA pour développer leurs motoneurones dans un plat, leur permettant d’étudier la maladie en utilisant de vraies cellules humaines.

Ils ont découvert comment une mutation dans le gène VAPB peut perturber la communication entre les parties clés de la cellule, en particulier entre le réticulum endoplasmique (ER) et les mitochondries. L’ER est comme le centre de contrôle de la qualité de la cellule. Il aide à produire et à plier les protéines et s’assure que tout à l’intérieur de la cellule se déroule en douceur, surtout lorsque la cellule est sous stress. Les mitochondries sont les centrales électriques de la cellule. Ils génèrent l’énergie que les cellules – en particulier les cellules nerveuses – ne doivent pas rester en vie et faire leur travail.

Cette perturbation conduit à l’activation chronique d’un mécanisme de protection appelé réponse au stress intégrée (ISR). Bien que initialement utile, l’activation soutenue de l’ISR réduit la production de protéines et altère la survie cellulaire, endommageant finalement les motoneurones et contribuant à cette forme rare héréditaire de la SLA.

Ils ont également identifié l’ISR comme une cible thérapeutique potentielle.

“Nous avons également montré que le blocage de cette réponse au stress peut inverser les dégâts dans le laboratoire, une étape prometteuse vers les traitements futurs”, a-t-elle déclaré. “C’est une preuve de concept prometteuse pour les futures stratégies thérapeutiques.”

Plusieurs médicaments approuvés pour la SLA par la Food and Drug Administration des États-Unis peuvent prolonger la survie, ralentir le taux de déclin ou aider à gérer les symptômes. Mais il n’y a aucun traitement connu qui arrête ou inverse la progression du trouble.

Comme expliqué, l’étude de l’équipe s’est concentrée sur un type particulièrement rare de SLA. Mais l’espoir est d’élargir maintenant la recherche pour tester si l’objectif pourrait fonctionner sur d’autres formes de trouble.

“C’est très rare, plus répandu au Brésil, mais l’étudier nous donne une fenêtre sur la façon dont les motoneurones ALS réagissent au stress”, a déclaré Miranda.

“Nous testons maintenant des inhibiteurs de l’ISR dans des modèles neuromusculaires plus complexes et explorant comment cette approche pourrait bénéficier à d’autres sous-types de la SLA.”