La protéine clé GFI1 régule les cellules T épuisées dans le cancer et l’infection

Les cellules immunitaires tueuses détruisent les cellules cancéreuses et les cellules infectées par le virus. Ces CD8⁺ Les cellules T sont activées après la détection de l’infection virale ou la croissance des cellules tumorales «non soi». Cependant, dans l’infection virale chronique et le cancer, les cellules tueuses se lancent souvent dans le CD8 “épuisé”⁺ Cellules T qui ne peuvent plus endiguer la maladie.

Cet épuisement est une barrière majeure dans les nouvelles immunothérapies pour le cancer, y compris les bloqueurs de points de contrôle immunitaire et la thérapie par cellules automobiles.

Dans une étude détaillée des sous-ensembles de lymphocytes T épuisés rapportés dans Communications de la natureUniversité de l’Alabama à Birmingham Researchers dirigée par Lewis Z. Shi, MD, Ph.D., montrent qu’un répresseur transcriptionnel appelé GFI1, ou facteur de croissance indépendant-1, est un régulateur clé de la formation de sous-ensemble de CD8 épuisé⁺ Les cellules T et peuvent offrir une clé pour réduire l’épuisement.

“Notre étude identifie un rôle important de GFI1 dans l’orchestration du CD8⁺ Réponse des lymphocytes T au traitement anti-CTLA-4, le tout premier bloqueur de points de contrôle immunitaire approuvé par la Food and Drug Administration américaine pour traiter les patients atteints d’un cancer avancé “, a déclaré Shi, professeur au Département de radiothérapie de l’UAB.

“Nous raisonnons que l’activité GFI1 a affinée dans les cellules T peut prévenir ou inverser l’épuisement des lymphocytes T pour renforcer l’efficacité du blocage des points de contrôle immunitaire.”

CD8 épuisé⁺ Les cellules T sont une population complexe de sous-ensembles composés de cellules progénitrices et de cellules “effecteurs” ou “épuisées en phase terminale”. Les cellules de type effecteur conservent toujours une certaine capacité de tueur.

Les chercheurs de l’UAB ont utilisé des souris infectées par un virus chronique pour décrire quatre sous-ensembles dans la population, y compris un LY108 auparavant sous-décrit⁺Cx₃CR1⁺ Un sous-ensemble qui exprime de faibles niveaux de GFI1, tandis que d’autres sous-ensembles établis ont une expression élevée.

Caractéristiques clés notables du LY108⁺Cx₃CR1⁺ Le sous-ensemble comprend: d’abord, le ly108⁺Cx₃CR1⁺ Le sous-ensemble a un profil de chromatine distinct des autres ensembles, ce qui signifie une accessibilité modifiée pour certains gènes sur le chromosome.

Deuxièmement, ce sous-ensemble est transitoire et se développe à des cellules épuisées en phase terminale et à des cellules de type effecteur, qui conservent une certaine capacité de tumeurs. Troisièmement, ce processus dépend de GFI1.

Pour démontrer un rôle pour GFI1 dans le traitement par blocage des points de contrôle immunitaire, l’équipe UAB a testé le traitement anti-CTLA-4 dans un modèle de cancer de la vessie de souris, en comparant des souris qui avaient des cellules T avec un KO ou un knockout GFI1 de type sauvage.

Ils ont constaté que la thérapie anti-CTLA-4 inhibait significativement la croissance tumorale chez les souris knockout de type sauvage mais pas. De même, la thérapie anti-CTLA-4 a favorisé l’infiltration et / ou l’expansion de CD4⁺ et CD8⁺ Les lymphocytes infiltrant des tumeurs chez les souris knock-out de type sauvage mais pas G fi1. Ces observations ont été largement corroborées dans un deuxième modèle de souris d’adénosarcome colorectal, MC38.

“Considérant que la régulation à la baisse de G fi1 est associée à la différenciation active de CD8⁺ Progéniteurs des lymphocytes T, nous soutenons que l’inhibition transitoire et intermittente de G fi1 avec l’histone déméthylase spécifique à la lysine peut faciliter la différenciation des progéniteurs vers LY108⁺Cx₃CR1⁺ cellules puis aux cellules de type effecteur, améliorant ainsi le contrôle des infections chroniques et des tumeurs “, a déclaré Shi.

En plus d’un rapport récent par d’autres résultats prometteurs dans le cancer du poumon à petites cellules, de la combinaison d’un inhibiteur de l’histone déméthylase spécifique à la lysine avec le bloqueur de point de contrôle immunitaire anti-PD-1, des tests supplémentaires de cette approche combinée, devraient être effectués dans le mélanome, le cancer de la vessie et l’adénocarcinome colorectal, en particulier les résistants à un contrôle de contrôle immunitaire, le Shicarcino.