La mutation donne de nouveaux indices pour traiter les tumeurs « froides » immunitaires

Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI) sont apparus aux États-Unis il y a environ 15 ans comme une classe passionnante de traitements contre le cancer qui ont permis d’obtenir des rémissions complètes et durables pour des milliers de personnes atteintes de cancers métastatiques en stade terminal. Cependant, de nombreux autres patients ont des tumeurs qui restent « froides » et ne répondent pas à ces traitements.

Aujourd’hui, des scientifiques du Cincinnati Children’s ont découvert une mutation génétique spécifique cachée derrière ce manque de réponse et ils révèlent dans des modèles murins que le médicament bien connu, la rapamycine, rend ces tumeurs « froides » à nouveau réactives.

La recherche, publiée dans Avancées scientifiquesa été dirigé par le premier auteur Mingjun Cai, étudiant diplômé de la Division de biologie du développement ; auteur correspondant Yi Zheng, Ph.D. ; et une équipe de scientifiques de la Division d’hématologie expérimentale et de biologie du cancer.

“Si des recherches plus approfondies confirment cet effet chez l’homme, ces résultats pourraient faciliter la stratification des patients porteurs de cette mutation génétique qui pourraient bénéficier d’une forme de traitement combinée”, a déclaré Zheng. “Nous sommes impatients de poursuivre ce travail.”

L’équipe de recherche a découvert qu’une mutation spécifique du gène RAC1 (étiqueté A159V) entraîne une croissance plus rapide de plusieurs types de tumeurs cancéreuses, notamment les cancers du côlon, du poumon, de la tête et du cou et le mélanome. Cette mutation crée un microenvironnement tumoral immunosuppresseur (appelé TIME) qui bloque l’efficacité des ICI.

L’équipe a démontré que les tumeurs mutées présentent une infiltration réduite des cellules immunitaires et une communication altérée entre la tumeur et les cellules immunitaires. Notamment, la mutation active la signalisation mTORC1, qui augmente la consommation de glucose de la tumeur tout en privant les cellules immunitaires de l’énergie dont elles ont besoin pour combattre les tumeurs. La mutation supprime également la production de chimiokines et régule à la baisse l’expression d’IFNGR1, protégeant ainsi davantage les tumeurs des attaques immunitaires.

La nouvelle importante de cette étude est que les chercheurs savent déjà qu’un médicament approuvé par la FDA, la rapamycine, inhibe la signalisation mTORC1. En effet, lorsque la rapamycine était administrée en complément d’un ICI, les tumeurs mutantes devenaient dans la plupart des cas aussi sensibles aux traitements que les tumeurs non mutantes.

Un coup de pouce potentiel pour une classe de traitements contre le cancer

Le concept derrière les ICI découle de la capacité des cellules tumorales cancéreuses à échapper aux attaques des défenses naturelles de l’organisme. Pour ce faire, les tumeurs utilisent des « points de contrôle » immunitaires pour désactiver les réponses du système immunitaire. En cas de succès, l’inversion de ce processus rend les tumeurs vulnérables.

Le premier inhibiteur de point de contrôle immunitaire dont l’utilisation a été approuvée aux États-Unis a été l’ipilimumab (nom de marque Yervoy) en 2011. Ce bloqueur du CTLA-4 a été initialement approuvé pour le traitement du mélanome métastatique. Depuis lors, plusieurs autres inhibiteurs de points de contrôle ont été approuvés pour divers types de cancer.

Les chercheurs affirment que la mutation du gène A159V qu’ils ont trouvée ne se produit probablement que chez une petite partie des personnes atteintes de tumeurs immunitaires « froides » ; on ne sait pas encore combien.

“Il est important de noter que même si cette mutation du cancer est peut-être sous-estimée, nous avons découvert que la rapamycine peut inverser ces effets résistants à faibles doses”, explique Zheng. “Cette approche pourrait permettre aux cliniciens de traiter plus efficacement les patients atteints de cancers mutés par A159V tout en réduisant le risque d’effets secondaires.”

D’autres études cliniques sont nécessaires pour valider ces résultats obtenus chez la souris dans les cancers humains. De tels essais peuvent prendre plusieurs années. En outre, la rapamycine est un outil immunosuppresseur plus couramment utilisé pour aider à prévenir le rejet d’une greffe d’organe. Zheng prédit que d’autres composés pourraient être développés pour inhiber plus précisément la signalisation RAC1 afin de renforcer les capacités de lutte contre le cancer des ICI avec moins d’impacts globaux sur le système immunitaire.