Découverte d'un candidat médicament pour potentiellement lutter contre le cancer du sein ER-positif

Une équipe internationale de chercheurs, dirigée par Pfizer en collaboration avec l'Université Monash et le Cancer Therapeutics Cooperative Research Center basé en Australie, a découvert un candidat médicament préclinique démontrant une activité anti-tumorale dans des modèles de cancer du sein positifs aux récepteurs d'œstrogènes (ER).

L'étude, publiée dans Biologie chimique cellulairedécrit l'identification d'un inhibiteur « KAT6A/B » très puissant, sélectif et biodisponible par voie orale, appelé « CTx-648 », qui a conduit à une inhibition prometteuse de la croissance tumorale dans des modèles de cancer du sein ER-positifs chez la souris.

L'équipe de chercheurs a également découvert que le traitement au CTx-648 entraînait une activité antitumorale dans les tumeurs résistantes à l'hormonothérapie, une ligne de traitement courante pour les patientes atteintes d'un cancer du sein ER-positif. En tant que telle, la découverte du CTx-648 présente une nouvelle opportunité passionnante de cibler KAT6A chez les patientes atteintes d’un cancer du sein ER-positif.

Le directeur de la chimie médicinale à l'Institut Monash des sciences pharmaceutiques (MIPS) et co-auteur de l'étude, le professeur Paul Stupple, a déclaré : « La découverte du CTx-648, un inhibiteur KAT6A puissant, sélectif et biodisponible par voie orale, qui a montré une activité antitumorale. dans les modèles précliniques de cancer du sein ER-positif, y compris les tumeurs résistantes à l'hormonothérapie, est incroyablement passionnant.

“KAT6A est une enzyme qui aide à réguler une grande variété de processus chimiques dans le corps. Cependant, une dérégulation de KAT6A a été identifiée dans plusieurs cancers, notamment le cancer du sein, dans lequel une amplification du gène KAT6A peut se produire”, a déclaré le professeur Stupple.

L'ancien directeur scientifique de Cancer Therapeutics CRC et maintenant directeur de MedChem Australia qui siège au sein du MIPS, le professeur Brendon Monahan, a commenté : « L'amplification de KAT6A dans le cancer du sein est associée à une faible survie globale, l'analyse des ensembles de données de patientes atteintes d'un cancer du sein indiquant que les amplifications de KAT6A se produisent dans 6 à 11 % des tumeurs.

“Les tumeurs présentant des amplifications de KAT6A sont fortement associées à une survie sans progression et à une survie globale plus courtes”, a déclaré le professeur Monahan.

“L'hormonothérapie reste l'épine dorsale du traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein ER-positif, mais une résistance à cette ligne de traitement finit par se développer, soulignant la nécessité de nouveaux traitements pour cibler ces tumeurs.”

L'équipe du Centre d'optimisation des candidats médicaments, l'un des cinq thèmes de recherche du MIPS et dirigée par le professeur Susan Charman, a joué un rôle essentiel dans le profilage des propriétés physicochimiques, métaboliques et pharmacocinétiques des composés candidats afin d'éclairer les stratégies de conception de chimie médicinale pour l'optimisation des composés. .

Le professeur Charman a déclaré : « Par rapport aux inhibiteurs de KAT6 précédemment identifiés, le CTx-648 représente une amélioration marquée en termes de puissance, de sélectivité et de propriétés médicamenteuses.

« Le CTx-648 a démontré une solide efficacité in vivo sur cible dans des modèles précliniques, y compris des régressions tumorales, avec des toxicités minimes, soulignant la promesse de cette nouvelle thérapie dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du sein », a déclaré le professeur Charman.

Le Dr Alan Robertson, directeur général de Canthera Discovery, anciennement Cancer Therapeutics CRC, a déclaré : « Cette recherche était le fruit d'un effort d'équipe et la collaboration des partenaires de Cancer Therapeutics CRC, notamment l'Université Monash et Pfizer, était un exemple de la façon dont les équipes multidisciplinaires travaillant ensemble peuvent avoir un impact incroyable.

C'est la recherche menée par une équipe de WEHI, MIPS et Cancer Therapeutics CRC qui a initialement ouvert la voie à la découverte du CTx-648 grâce à leur enquête visant à déterminer si KAT6A et KAT6B pourraient constituer une nouvelle approche pour traiter le cancer. L'étude a été publiée dans Nature en 2018.

Le CTx-648, inventé par la suite par les chercheurs du MIPS en 2018, faisait partie d'un accord de licence de plusieurs millions de dollars conclu avec Pfizer par le Cancer Therapeutics CRC et a conduit au candidat médicament PF-07248144, qui est entré dans les essais cliniques de phase I en 2020.

« Il existe un besoin urgent de nouveaux traitements sûrs et efficaces contre le cancer du sein ER-positif et l'équipe est ravie qu'un inhibiteur de KAT6A soit actuellement en essai clinique de phase I », a déclaré le professeur Stupple.