Une mutation génétique récemment découverte protège contre la maladie de Parkinson et laisse espérer de nouvelles thérapies

Selon une nouvelle étude de l'USC Leonard Davis School of Gerontology, une mutation génétique jusqu'alors non identifiée dans une petite protéine offre une protection significative contre la maladie de Parkinson et offre une nouvelle direction pour explorer des traitements potentiels.

La variante, située dans une microprotéine mitochondriale appelée SHLP2, s'est révélée hautement protectrice contre la maladie de Parkinson ; les individus porteurs de cette mutation sont deux fois moins susceptibles de développer la maladie que ceux qui ne la portent pas. La forme variante de la protéine est relativement rare et se trouve principalement chez les personnes d’origine européenne.

Les résultats paraissent dans la revue Psychiatrie Moléculaire.

Découvert pour la première fois par Pinchas Cohen à l'école USC Leonard Davis en 2016, SHLP2 est fabriqué dans les mitochondries de la cellule. Des recherches antérieures du Cohen Lab ont établi que SHLP2 est associé à la protection contre les maladies liées au vieillissement, notamment le cancer, et que les niveaux de microprotéines changent chez les patients atteints de la maladie de Parkinson ; ils augmentent à mesure que l'organisme tente de contrecarrer la pathologie de la maladie de Parkinson, mais ne parviennent souvent pas à augmenter leur production à mesure que la maladie progresse.

Cette dernière découverte s'appuie sur les recherches antérieures sur les mitochondries de l'équipe de l'USC et représente une avancée à l'intersection de la science de la longévité, de la santé de précision et de la découverte de microprotéines.

“Cette étude fait progresser notre compréhension des raisons pour lesquelles les gens pourraient contracter la maladie de Parkinson et comment nous pourrions développer de nouveaux traitements pour cette maladie dévastatrice”, a déclaré Cohen, professeur de gérontologie, de médecine et de sciences biologiques et auteur principal de l'étude. “En outre, comme la plupart des recherches portent sur des gènes codant pour des protéines bien établies dans le noyau, elles soulignent la pertinence d'explorer les microprotéines dérivées des mitochondries en tant que nouvelle approche de la prévention et du traitement des maladies liées au vieillissement.”

Pour cette étude, le premier auteur Su-Jeong Kim, professeur adjoint de recherche en gérontologie à l'USC Leonard Davis School, a dirigé une série d'expériences qui ont exploité le pipeline de découverte de microprotéines développé en laboratoire qui commence par une analyse basée sur de grandes données pour identifier variantes impliquées dans la maladie. Des milliers de sujets d’étude humains de la Health & Retirement Study, de la Cardiovascular Health Study et de la Framingham Heart Study ont été dépistés pour la variante SHLP2.

En comparant les variantes génétiques de l'ADN mitochondrial chez les patients atteints de la maladie de Parkinson et chez les témoins, les chercheurs ont découvert une variante hautement protectrice trouvée chez 1 % des Européens, qui réduisait le risque de maladie de Parkinson de deux fois, à 50 % de la moyenne.

Ensuite, ils ont démontré que cette variante naturelle entraîne une modification de la séquence d’acides aminés et de la structure protéique de SHLP2. La mutation – un polymorphisme nucléotidique unique (SNP) ou une modification d'une seule lettre du code génétique de la protéine – est essentiellement une variante de « gain de fonction » associée à une expression plus élevée de SHLP2 et rend également la microprotéine plus stable. . Selon leurs découvertes, la variante SHLP2 présente une stabilité élevée par rapport au type le plus courant et offre une protection renforcée contre le dysfonctionnement mitochondrial.

L'équipe de recherche a pu utiliser des techniques de spectrométrie de masse ciblées pour identifier la présence du minuscule peptide dans les neurones et a découvert que SHLP2 se lie spécifiquement à une enzyme des mitochondries appelée complexe mitochondrial 1. Cette enzyme est essentielle à la vie et le déclin de sa fonction a été lié non seulement à la maladie de Parkinson, mais aussi aux accidents vasculaires cérébraux et aux crises cardiaques.

La stabilité accrue du variant SHLP2 signifie que la microprotéine se lie au complexe mitochondrial 1 de manière plus stable, empêche le déclin de l'activité de l'enzyme et réduit ainsi le dysfonctionnement mitochondrial. Les avantages de la forme mutante de SHLP2 ont été observés à la fois dans des expériences in vitro sur des échantillons de tissus humains ainsi que dans des modèles murins de la maladie de Parkinson, selon l'étude.

“Nos données mettent en évidence les effets biologiques d'une variante génétique particulière et les mécanismes moléculaires potentiels par lesquels cette mutation peut réduire le risque de maladie de Parkinson”, a déclaré Kim. “Ces résultats pourraient guider le développement de thérapies et fournir une feuille de route pour comprendre d'autres mutations trouvées dans les microprotéines mitochondriales.”

Les co-auteurs comprenaient Brendan Miller, Nicolas G. Hartel, Ricardo Ramirez II, Regina Gonzalez Braniff, Naphada Leelaprachakul, Amy Huang, Yuzhu Wang, Thalida Em Arpawong, Eileen M. Crimmins, Kelvin Yen, Giselle M. Petzinger, Michael W. Jakowec. , et Nicholas A. Graham de l'USC ; Penglong Wang et Chunyu Liu du National Heart, Lung, and Blood Institute, National Institutes of Health ; et Xianbang Sun et Daniel Levy de l'Université de Boston.