Comment une mauvaise protéine peut affecter à la fois l’immunité et le développement du cerveau

Les chercheurs de Riken ont découvert comment une seule mutation dans un gène peut entraîner simultanément deux symptômes – un système immunitaire gravement compromis et des problèmes de développement du cerveau. Des mécanismes similaires peuvent être à l’œuvre du cancer et d’autres troubles génétiques. Les résultats sont publiés dans la revue Immunologie de la nature.

De nombreuses maladies sont causées par des mutations génétiques qui donnent naissance à des protéines défectueuses, qui ne peuvent pas faire leur travail correctement.

Un mécanisme alternatif de la maladie, dans lequel les protéines mutées empêchent d’autres protéines de faire ce qu’elles sont censées faire, a été trouvée par une équipe dirigée par Ichiro Taniuchi du Riken Center for Integrative Medical Sciences.

Taniuchi et son équipe s’intéressent aux facteurs génétiques et aux voies qui sous-tendent le développement du système immunitaire.

Un tel gène, Bcl11b, code pour une protéine qui joue un rôle essentiel dans la production de cellules T, qui chassent et éliminent les cellules malades et cancéreuses. Les défauts de ce gène peuvent gravement perturber la fonction immunitaire.

Les enfants nés avec certaines mutations BCL11B présentent également des déficits dans le développement du cerveau.

L’équipe de Taniuchi a caractérisé les effets d’une de ces mutations, connue sous le nom de BCL11B^N441K. Ils ont découvert que des souris avec une mutation équivalente dans leur gène BCL11B sont nées avec des déficiences claires et anticipées dans la production de lymphocytes T.

Notamment, ces souris avaient tendance à produire des niveaux excessifs d’une autre classe de cellules immunitaires ressemblant à des cellules tueuses naturelles. Souris avec le bcl11b^N441K-La mutation équivalente a également montré divers défauts dans le développement du cerveau, en particulier dans le cortex cérébral.

Curieusement, la portée et la nature de ces défauts diffèrent considérablement de ce qui se produit chez la souris manquant entièrement de Bcl11b fonctionnel.

Quelques phénotypes observés dans ces Bcl11b^N440K Les souris semblaient également avoir des anomalies normalement associées à la perte de BCL11A, un gène de la même famille que Bcl11b qui mène son propre ensemble de fonctions complémentaires mais distinctives. Par exemple, la carence en BCL11A contribue à la fois à la génération anormale de cellules naturelles de type tueur dans le thymus et au sous-développement du cortex, contrairement à la perte pure et simple de Bcl11b.

Sur la base de ces observations et d’autres, les chercheurs ont identifié un mécanisme de maladie distinctif dans lequel Bcl11b mutant se lie à BCL11A et parvient à interférer avec la fonction normale de cette protéine non mutée.

C’est la deuxième fois que l’équipe de Taniuchi identifie ce mécanisme – et il doute que ce sera le dernier. “Le mécanisme pourrait être à l’origine d’autres maladies humaines, y compris le cancer”, dit-il.

Taniuchi prévoit que de telles conditions pourraient être corrigées avec des médicaments conçus pour empêcher la formation de ces complexes associés à la maladie.