De faibles niveaux d’une seule enzyme influencent la voie de la malignité dans le cancer colorectal, les scientifiques trouvent

La transformation des cellules saines en tumeurs colorectales invasives est un processus extraordinairement complexe impliquant de nombreux mécanismes moléculaires, selon les biologistes du cancer en Chine qui ont découvert que de faibles niveaux d’une seule enzyme influencent fortement la voie de la malignité.

Les scientifiques du monde entier ont été à la recherche de voies biologiques négligées et sous-estimées impliquées dans la tumorigenèse de l’une des formes de cancer les plus courantes. L’équipe de chercheurs en Chine qui a découvert le dernier souligne que peut-être que d’autres restent à trouver.

Le cancer colorectal – CRC – est la troisième forme de cancer du monde entier, et bien que généralement associée à un âge plus avancé, la maladie augmente inexplicablement chez les personnes de moins de 50 ans, une tendance particulièrement évidente aux États-Unis. Une étude de 2023 American Cancer Society a révélé que 20% des diagnostics de CRC en 2019 impliquaient des personnes de moins de 55 ans, le double du taux de 1995. Dans la même étude, les taux de maladie avancée ont augmenté de 3% chez les personnes de moins de 50 ans.

Quel que soit l’âge où le cancer est diagnostiqué, les oncologues disent que les facteurs de risque les plus courants sont l’inactivité physique; obésité; faible consommation de fibres alimentaires; fumeur; Antécédents familiaux des polypes CRC ou Colon; maladie inflammatoire de l’intestin; Certaines conditions génétiques, telles que le syndrome de Lynch et la consommation excessive d’alcool.

Les scientifiques du Département de chirurgie colorectale du sixième hôpital affilié de l’Université Sun Yat-Sen du Guangdong ont examiné comment le CRC émerge. En travaillant avec des collaborateurs ailleurs en Chine, ils ont constaté qu’un déséquilibre enzymatique critique peut stimuler la formation de tumeurs dans le cancer colorectal.

Reportage dans Médecine translationnelle scientifiquel’équipe a mis en évidence une enzyme nommée GPT1, qui signifie Glutamic-Pyruvic Transaminase 1. Le cancer colorectal, affirmé par les chercheurs, se caractérise par une diminution des quantités de GPT1, une enzyme métabolique avec des fonctions apparentes dans la progression du cancer.

L’auteur principal de l’étude, Li Xiong, ainsi qu’une grande équipe de co-investigateurs, ont confirmé une diminution du GPT1 chez les patients CRC et ont démontré dans une série d’expériences qu’une faible expression de GPT1 a été associée à de pires pronostics de CRC. Les chercheurs ont pu définir le rôle de GPT1 dans le cancer colorectal en traçant la progression de la maladie de la cellule normale à la cellule précancéreuse à une tumeur maligne à part entière. L’équipe a pu déduire l’importance de GPT1 dans le CRC en notant ses niveaux décroissants à mesure que la maladie progressait.

“La tumorigenèse du cancer colorectal – CRC – suit l’usine du carcinome d’adénome normal – NAC – séquence”, écrit Xiong dans l’étude.

Même si les mécanismes moléculaires sous-jacents à la carcinogenèse colorectale de l’adénome restent largement inconnus, l’équipe du Guangdong a pu définir un rôle causal pour le faible GPT1. “Nous avons analysé les changements de profil transcriptomique dans les tissus d’adénome normal et avancés et le carcinome de patients atteints de CRC”, a ajouté Xiong, notant que à mesure que la maladie progresse, GPT1 est régulée à la baisse, ce qui signifie l’enzyme et, par conséquent, son activité a radicalement diminué.

L’étude a également révélé qu’un composé du nom du poliiumoside, qui active GPT1, peut supprimer la croissance tumorale, ce qui suggère que le poliiumoside pourrait être traduit en une nouvelle thérapie pour le CRC, permettant une méthode potentiellement nouvelle de suppression tumorale.

En tant que troisième forme de cancer la plus courante, le CRC aux stades avancés a encore de mauvais taux de survie, un facteur qui souligne la nécessité de nouveaux traitements. Parce que ces tumeurs se développent à partir d’adénomes précancéreux dans la doublure du côlon, les enquêteurs médicaux, tels que Xiong et ses collègues, ont recherché des changements moléculaires courants entre les stades précancéreux et cancéreux.

Il est bien connu que les adénomes accumulent des mutations génétiques et subissent des changements de métabolisme qui les déstabilisent le long de la voie de la malignité. Cependant, les scientifiques n’ont toujours pas identifié tous les mécanismes moléculaires qui façonnent la voie transformationnelle vers le CRC. L’identification de GPT1 est une étape vers l’entraînement de l’une des multiples étapes impliquées dans la tumorigenèse du cancer colorectal.

“Environ 85% des CRC découlent des adénomes, et les adénomes avancés sont considérés comme les principales lésions précancéreuses conduisant à une cancérogenèse colorectale”, a expliqué Xiong dans l’étude. “Un taux accru de détection d’adénome est associé à une réduction du risque et de la mortalité du CRC, soulignant l’importance de la détection précoce et de l’élimination des lésions précancéreuses.”

Xiong a souligné que certains patients qui ont eu des adénomes enlevés ont encore un risque accru de développer de nouveaux adénomes ou CRC. Pour surveiller la croissance de l’adénome, le groupe de travail sur la multi-société américaine sur le CRC et la Société européenne d’endoscopie gastro-intestinale recommandent une surveillance de la coloscopie trois ans après l’élimination d’un adénome avancé égal ou supérieur à 10 millimètres. Les adénomes de cette taille suggèrent un risque potentiellement élevé de développement du CRC.

“Néanmoins, des indicateurs efficaces pour évaluer avec précision le risque de transformation de l’adénome font encore défaut”, a expliqué Xiong, “rendant difficile de s’assurer que les patients à haut risque reçoivent une intervention rapide et les patients à faible risque évitent la coloscopie inutile.

Pour mieux comprendre le rôle de GPT1, l’équipe du Guangdong a examiné les tissus colorectaux normaux, les adénomes et les tissus tumoraux de patients atteints de cancer colorectal. Les échantillons ont montré un manque marqué de GPT1, dont la carence était également en corrélation avec des résultats cliniques plus faibles. En étudiant les cellules et les modèles animaux en laboratoire, les auteurs ont ensuite montré que GPT1 supprimait normalement la formation de tumeurs des adénomes en produisant une molécule métabolique nommée α-cétoglutarate, qui a inhibé la voie de signalisation Wnt, perturbant le cycle de folate métaboliquement important.

En ce qui concerne le policium, l’équipe de biologistes du cancer a constaté qu’il réactivait GPT1 et ralentit la croissance des tumeurs. La croissance tumorale a été ralentie dans les organoïdes dérivés du patient et les modèles de souris de cancer colorectal, indiquant que le composé devrait être testé dans des essais cliniques.

“Dans cette étude, nous avons identifié GPT1 comme un régulateur impliqué dans la reprogrammation métabolique et l’initiation et la progression du CRC”, a conclu Xiong. “La carence en GPT1 a favorisé la tumorigenèse CRC en recâbler le métabolisme cellulaire de la manière dépendante des enzymes et indépendants des enzymes.”

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