La capacité d’Ubiquitine à étiqueter les composés synthétiques offre un nouveau chemin à la découverte de médicaments

Petit mais puissant: l’ubiquitine contrôle la durée de vie et la distribution des protéines dans la cellule, mais elle peut également déterminer leur forme, leur fonction ou leurs interactions avec d’autres composants cellulaires. Les ligases d’ubiquitine sont essentielles à ce processus car elles reconnaissent de manière fiable les protéines pertinentes parmi des dizaines de milliers de molécules et conférent les instructions correctes. Les perturbations de cette routine de marquage précise peuvent entraîner des processus cellulaires et des maladies défectueux tels que le cancer.

À l’inverse, les médicaments peuvent être conçus pour moduler les ligases d’ubiquitine, en les ordonnant de marquer des protéines spécifiques favorisant la maladie avec l’ubiquitine pour la dégradation. Cependant, ce principe ne s’applique actuellement qu’à quelques-uns des plus de 600 ligases d’ubiquitine humaines.

L’ubiquitine ligase Huwe1 est une cible intéressante mais inexploitée pour les stratégies thérapeutiques avec des rôles importants dans les tumeurs et les troubles neurodéveloppementaux. Bien que des composés de type médicament aient été utilisés pour inhiber HUWE1 dans la recherche scientifique, leur mécanisme d’action est resté clair, ce qui entrave leur avancement dans les agents thérapeutiques potentiels.

Processus de découverte difficile

Une équipe dirigée par Sonja Lorenz au MPI pour les sciences multidisciplinaires a désormais démêlé le mécanisme inattendu par lequel ces composés agissent. En utilisant une approche interdisciplinaire, les chercheurs ont combiné la biochimie des protéines, la biologie cellulaire et la chimie de clics.

D’autres méthodes clés pour le succès du projet ont été les synthèses moléculaires sur mesure des chimistes médicinaux dirigés par Matthias Gehringer à l’Université de Tübingen, ainsi que les mesures spectrométriques de masse par le groupe de recherche de Henning Urlaub et les simulations de dynamique moléculaire par des collègues de Helmut Grubmüller au département du MPI, Lorenz met l’accent.

Compétition au lieu de l’inhibition

“Nous avons constaté que les composés de type médicament commercialisés en tant qu’inhibiteurs de Huwe1 interagissent en effet avec cette enzyme, mais ils ne l’inhibent pas. Plutôt, Huwe1 reconnaît les composés eux-mêmes comme des molécules cibles et les marque avec l’ubiquitine”, rapporte Lorenz.

“Lorsque les composés de type médicament sont fournis en excès sur une protéine cible naturelle dans le tube à essai, ils consomment l’ubiquitine. Cette compétition entre les composés de type médicament et la protéine cible est ce qui avait été mal interprété comme Huwe1 inhibition”, ajoute Pavel Pohl, l’un des auteurs principaux de l’étude maintenant publiée dans le journal, Communications de la nature.

L’équipe a également réussi à démontrer, pour la première fois, que les composés synthétiques sont tagués avec de l’ubiquitine dans les cellules vivantes. Cependant, la situation ici est beaucoup plus complexe que dans le tube à essai.

“Dans la cellule, Huwe1 favorise l’ubiquitination des composés, mais il ne le pilote pas exclusivement”, explique Barbara Orth, un autre auteur principal de l’étude. Cela implique que les enzymes cellulaires d’ubiquitination autres que Huwe1 peuvent également étiqueter des molécules de type médicament avec l’ubiquitine. Cette constatation est d’une importance fondamentale car les signaux d’ubiquitine n’avaient précédemment été observés que sur les protéines, les sucres et autres biomolécules dans les cellules, mais pas sur les composés synthétiques.

“Le nouveau spectre de substrat sera particulièrement intéressant pour les applications thérapeutiques et biotechnologiques dans le domaine de l’ubiquitine. Notre découverte offre des stratégies tangibles pour développer de nouveaux outils moléculaires pour moduler le système cellulaire de l’ubiquitine et, à son tour, influence les processus de maladie”, explique Lorenz.