Les différences « cachées » entre les sexes dans les voies de récompense neurologique suggèrent une opportunité pour une thérapie psychiatrique améliorée

Une nouvelle étude dans le Journal des neurosciences Des chercheurs ont découvert des différences sous-jacentes entre les sexes dans les voies moléculaires qui régissent les comportements liés à la récompense. En particulier, l’étude a révélé des différences et des similitudes dans la manière dont les hommes et les femmes renforcent les connexions entre deux régions du cerveau – l’hippocampe et le noyau accumbens – impliquées dans la signalisation de la récompense.

Les hommes comme les femmes souffrent de troubles impliquant ces voies, comme la dépression et la toxicomanie. Cependant, la présentation et la prévalence de ces troubles peuvent différer selon le sexe, et certains traitements standards sont en moyenne plus efficaces chez les hommes ou les femmes. Les résultats de la nouvelle étude encouragent de nouvelles recherches pour déterminer si les différences moléculaires découvertes par les auteurs peuvent expliquer les différences dans la progression de la maladie ou la réponse aux médicaments, ce qui pourrait éventuellement conduire à des traitements plus efficaces pour les troubles de santé mentale.

Bien que les choses évoluent, historiquement, beaucoup plus de recherches ont été menées sur des sujets masculins (tant sur des modèles humains que sur des modèles animaux), donc « nous ne savons pas grand-chose sur le cerveau des femmes et les différences entre les cerveaux masculin et féminin », explique Tara LeGates, professeure adjointe de sciences biologiques à l’Université du Maryland, Baltimore County (UMBC) et auteure principale de la nouvelle étude. Elle a constaté une augmentation du nombre de groupes de recherche qui s’intéressent aux différences entre les sexes et espère que leurs travaux continueront à produire des résultats concrets qui conduiront à de meilleurs résultats pour les patients.

Les travaux antérieurs de LeGates utilisaient l’optogénétique, qui permet aux chercheurs de stimuler sélectivement des neurones particuliers avec de la lumière, pour démontrer que le renforcement des connexions entre deux régions du cerveau – l’hippocampe et le noyau accumbens – est gratifiant pour les souris. L’hippocampe est surtout connu pour ses rôles dans la mémoire et l’apprentissage, ainsi que dans les réponses émotionnelles. Le noyau accumbens est un « centre de récompense clé qui intègre les informations provenant de différentes régions du cerveau pour favoriser un comportement axé sur un objectif », explique LeGates.

La voie hippocampe-noyau accumbens existe également chez l’homme et est impliquée dans les processus de récompense de la même manière que chez la souris, note LeGates, ce qui rend cette recherche hautement transposable aux études humaines.

Différences surprenantes entre les sexes

Les chercheurs ont utilisé l’électrophysiologie, qui consiste à observer au microscope comment les cellules vivantes réagissent à la stimulation d’autres régions du cerveau, pour parvenir à leurs conclusions sur la manière dont les hommes et les femmes renforcent les connexions entre l’hippocampe et le noyau accumbens.

LeGates et l’auteur principal Ashley Copenhaver, titulaire d’un doctorat. candidat du groupe de recherche de LeGates, a découvert que les souris des deux sexes s’appuyaient sur l’activation d’une protéine kinase particulière, CAMKII, pour faciliter le comportement lié à la récompense. Aucun des deux sexes ne nécessitait une activation de la dopamine, ce qui était surprenant, car la dopamine est généralement impliquée dans la signalisation liée à la récompense.

Le récepteur des neurotransmetteurs NMDA est également couramment impliqué dans les voies de récompense et dans le renforcement des connexions entre les régions du cerveau. Les chercheurs ont découvert que les souris mâles utilisaient les récepteurs NMDA pour renforcer les connexions entre l’hippocampe et le noyau accumbens, mais pas les femelles. Au lieu de cela, les femelles ont utilisé un canal différent pour les ions calcium et un récepteur d’œstrogène.

« Nous avons été vraiment surpris de découvrir cette différence entre les sexes », explique Copenhaver. Comme on suppose souvent que la voie du récepteur NMDA est en jeu, « c’était vraiment fascinant de voir que non seulement les hommes et les femmes utilisent des mécanismes différents, mais que l’un d’eux utilise ce mécanisme dépendant du récepteur NMDA, alors que les femmes ne le font pas », explique Copenhaver. « Ils utilisent cette autre voie, non canonique, ces canaux calciques alternatifs. Nous ne nous attendions pas du tout à cela. »

Révéler ces différences et ces similitudes constitue une étape importante pour faire une réelle différence dans les soins médicaux prodigués aux patients.

« Si vous voulez comprendre la susceptibilité et développer de meilleurs traitements, vous devez comprendre les mécanismes de ces synapses », explique LeGates. « Vous devez comprendre ce qui se passe, et vous devez le comprendre pour chacun des sexes. »

De nouvelles approches pour de meilleurs résultats

La législation exigeait que les études sur les humains incluent les hommes et les femmes au début des années 1990, mais ce n’est qu’en 2015 que les National Institutes of Health ont établi une politique selon laquelle les études sur les animaux – qui sont fréquemment utilisées pour justifier de nouvelles recherches sur les humains – doivent également inclure les deux sexes. En conséquence, de nombreuses questions restent ouvertes sur les différences entre les physiologies masculine et féminine, ainsi que de nombreuses opportunités d’apporter des contributions ayant un impact biomédical significatif.

LeGates s’est intéressée davantage à l’étude des différences de fonctionnement cérébral entre les sexes lors de son stage postdoctoral à la faculté de médecine de l’université du Maryland. « Je pense que l’un des problèmes de la recherche sur les différences entre les sexes est que vous essayez d’utiliser des choses qui ont été optimisées pour fonctionner chez les animaux mâles », explique LeGates, « et puis, lorsque cela ne fonctionne pas chez les femelles, on se dit simplement : “Oh, ce n’est pas fiable”. Mais que se passe-t-il si c’est parce que les tests ont été optimisés chez les mâles, et c’est pourquoi ça ne marche pas chez les femmes ?

« Je voulais aller dans ce sens et apprécier les différences entre les hommes et les femmes, sans essayer de les forcer à adopter exactement les mêmes paradigmes », ajoute-t-elle. « Peut-être devrions-nous trouver de nouveaux paradigmes et une nouvelle façon d’aborder la façon dont nous les étudions. »