Les scientifiques trouvent prometteur dans un nouveau médicament peptidique pour lutter contre un cancer du cerveau mortel

Une molécule conçue en laboratoire s’est développée et largement étudiée par des scientifiques avec le Fralin Biomedical Institute de Virginia Tech à VTC pourrait représenter une percée dans le ralentissement de la récidive tumorale dans le glioblastome, une forme agressive et mortelle de cancer du cerveau.

Dans une étude publiée dans Mort et maladie cellulaireles chercheurs ont identifié un trait préalablement inconnu des cellules cancéreuses qui sont prometteurs pour l’intervention thérapeutique. Le groupe a décrit le mécanisme d’action et l’efficacité du médicament expérimental connu sous le nom de JM2, révélant son potentiel en tant que thérapie peptidique pour cibler les cellules cancéreuses qui peuvent se renouveler et reproduire, même après la chimiothérapie et la radiothérapie.

Le glioblastome, la forme la plus courante de tumeur cérébrale maligne, est particulièrement difficile à traiter. La survie médiane après le diagnostic est d’un peu plus de 14 mois.

Le traitement consiste généralement à éliminer chirurgicalement autant de tumeur que possible, suivi par la radiothérapie et la chimiothérapie avec un médicament appelé témozolomide. Cependant, le glioblastome se reproduit toujours en raison de la présence de cellules souches de glioblastome résistantes au traitement. Ces cellules cancéreuses peuvent survivre, même après des thérapies standard, conduisant à la repousse tumorale.

“Les cellules souches du glioblastome peuvent s’adapter facilement à leur environnement et à leur traitement”, a déclaré Samy Lamouille, auteur correspondant de l’étude et professeur adjoint au Fralin Biomedical Research Institute.

“Ces cellules peuvent être dormantes, et à un moment donné, elles se sont réveillées puis reconstruisent la tumeur. Il est essentiel de trouver un moyen de cibler cette population de cellules cancéreuses.”

Le laboratoire de Lamouille étudie comment les cellules cancéreuses communiquent entre elles et avec leur environnement environnant, avec un accent particulier sur la connexine 43. Cette protéine joue un rôle clé dans la formation de jonctions d’écart, qui permettent une communication directe de cellule à cellule.

“Connexin 43 joue un rôle complexe dans le cancer”, a déclaré Lamouille. “Selon son expression et sa localisation dans les cellules cancéreuses, il peut à la fois supprimer et soutenir la croissance du cancer.”

Expérimentant des cellules de type tige du glioblastome cultivées en laboratoire, Lamouille s’est transformée en microscopie à super-résolution, une technique puissante qui permet aux chercheurs de visualiser et de localiser les protéines à l’échelle nanométrique.

Le professeur agrégé James Smyth est spécialisé dans cette technique pour étudier les jonctions lacunaires et les protéines de connexine dans les maladies cardiaques. Ensemble, ils ont découvert pour la première fois que le Connexine 43 est fortement associé aux microtubules de ces cellules, les décorant sur toute leur longueur.

S’appuyant sur cette découverte, Lamouille a eu l’idée d’utiliser JM2, un peptide dérivé de Connexin 43 qui imite le domaine d’interaction des microtubules de la connexine 43, pour explorer davantage son rôle dans les cellules souches du glioblastome.

Rob Gourdie, le professeur de Heywood FRALIN au Fralin Biomedical Research Institute, a développé le peptide JM2 avec son laboratoire alors qu’il était à l’Université médicale de Caroline du Sud.

“Lorsque nous avons testé JM2 dans des cellules de type tige du glioblastome, ce fut le moment le plus excitant”, a déclaré Lamouille. “Non seulement cela a perturbé efficacement l’interaction Connexin 43 avec les microtubules, mais JM2 était également toxique spécifiquement pour ces cellules particulières, laissant des cellules cérébrales saines indemnes.”

Il a réalisé l’effet sans affecter les autres fonctions cruciales de Connexin 43.

Au-delà du glioblastome, le travail représente une étape significative vers l’identification d’une nouvelle fonction tumorigène pour la connexine 43.

“Je me souviens des présentations de l’équipe dans laquelle les gliosphères tridimensionnelles utilisées pour modéliser les tumeurs dans le plat de culture devenaient clairement plus petites”, a déclaré le co-auteur Gourdie. “Il était surprenant de voir un effet aussi radical sur le glioblastome. Le peptide JM2 a eu un effet de mise à mort par lui-même. C’était inattendu.”

Grâce à d’autres tests dans les cultures cellulaires et les organismes vivants, les chercheurs ont constaté que JM2 perturbe le maintien de ces cellules cancéreuses résistantes au traitement dans des expériences de laboratoire et ralentit considérablement la croissance tumorale des modèles animaux. Ces résultats soutiennent JM2 comme un nouveau médicament prometteur à base de peptides pour cibler les cellules souches du glioblastome qui stimulent la récidive tumorale après le traitement.

La recherche met également en évidence le partenariat entre le Fralin Biomedical Institute de Virginia Tech et Carilion Clinic, un système de santé dans le sud-ouest de la Virginie.

Le co-auteur Michael Lunski était un résident de la clinique de Carilion qui a mené des recherches au laboratoire de Lamouille, qui est adjacente à celle du professeur adjoint Zhi Sheng.

Sheng a fourni des cellules de glioblastome qui ont aidé à conduire à la découverte; Ces cultures de laboratoire ont été dérivées de cellules tumorales données avec le consentement des patients atteints de cancer du cerveau dans le sud-ouest de la Virginie recevant des soins des médecins des Carilions.

Bien que davantage de recherches soient nécessaires pour développer la thérapie pour une utilisation et déterminer si elle sera sûre et efficace chez l’homme, les résultats précliniques suggèrent que la combinaison de JM2 avec la chimiothérapie pourrait améliorer la survie des patients en ralentissant la récidive.

Pour faire progresser l’approche, Lamouille expérimente désormais de nouveaux mécanismes d’administration ciblant spécifiquement le peptide JM2 vers des cellules de glioblastome, y compris les nanoparticules biodégradables et les vecteurs viraux.

Lamouille et Gourdie sont des co-fondateurs d’ACOMHAL Research Inc., qui a autorisé le peptide JM2 dans le but d’amener de nouvelles thérapies aux patients cancéreux.