Microglie programmable cible et protéines toxiques claires liées à la maladie d’Alzheimer

Selon l’Université de Californie, une nouvelle façon de fournir des protéines anti-maladie peut améliorer le traitement de la maladie d’Alzheimer et d’autres troubles neurologiques. En ingénierie les cellules immunitaires humaines appelées microglies, les chercheurs ont créé des «courriers» cellulaires vivants capables de répondre à la pathologie du cerveau et de libérer des agents thérapeutiques exactement si nécessaire.

L’étude, publiée dans Cellule souchedémontre pour la première fois que la microglie dérivée des cellules souches pluripotentes induites peut être génétiquement programmée pour détecter les changements cérébraux spécifiques à la maladie – comme les plaques amyloïdes dans la maladie d’Alzheimer – puis libérer des enzymes qui aident à décomposer ces protéines toxiques. En conséquence, les cellules ont pu réduire l’inflammation, préserver les neurones et les connexions synaptiques et inverser plusieurs autres caractéristiques de neurodégénérescence chez la souris.

Pour les patients et les familles aux prises avec la maladie d’Alzheimer et les maladies connexes, les résultats offrent un aperçu plein d’espoir dans un avenir dans lequel les thérapies cellulaires microgliales pourraient contrer avec précision et en toute sécurité les ravages de la neurodégénérescence.

“La livraison de produits biologiques au cerveau a longtemps été un défi majeur en raison de la barrière hémato-encéphalique”, a déclaré Mathew Blurton-Jones, professeur de neurobiologie et de comportement de l’UC Irvine et auteur de co-correspondant dans l’étude. “Nous avons développé un système de livraison vivant programmable qui contourne ce problème en résidant dans le cerveau lui-même et en ne répondant que lorsque et où il est nécessaire.”

En utilisant l’édition du gène CRISPR, l’équipe a modifié les microglies humaines pour sécréter la néplysine – une enzyme connue pour dégrader la bêta-amyloïde – sous le contrôle d’un promoteur qui ne s’active que près des plaques. Le résultat a été une thérapie très ciblée et sensible à la pathologie. Dans les modèles de souris d’Alzheimer, ces microglies conçues ont réduit l’accumulation de bêta-amyloïde et protégé contre les dommages aux neurones et aux synapses, ont freiné l’inflammation et ont même abaissé un biomarqueur de lésions neuronales dans le sang.

“Remarquablement, nous avons constaté que la mise en place de la microglie dans des zones cérébrales spécifiques pourrait réduire les niveaux d’amyloïde toxiques et d’autres neuropathologies associées à la MA tout au long du cerveau”, a déclaré Jean Paul Chadarevian, un érudit postdoctoral du Blurton-Jones Lab et premier auteur de l’étude. “Et parce que la protéine thérapeutique n’a été produite qu’en réponse aux plaques amyloïdes, cette approche était très ciblée mais largement efficace.”

En plus d’Alzheimer, la recherche a exploré comment la microglie humaine réagit dans des modèles de cancer du cerveau et de sclérose en plaques. Dans les deux cas, les cellules d’ingénierie ont adopté des profils d’expression génique uniques – en veillant le potentiel de les adapter à une variété de maladies du système nerveux central.

“Ce travail ouvre la porte à une toute nouvelle classe de thérapies cérébrales”, a déclaré Robert Spitale, professeur de sciences pharmaceutiques de l’UC Irvine et auteur de co-correspondant dans l’étude. “Au lieu d’utiliser des médicaments synthétiques ou des vecteurs viraux, nous enrôlons les cellules immunitaires du cerveau comme véhicules de livraison de précision.”

Les chercheurs ont noté que beaucoup de travail reste à traduire cette plate-forme en essais humains, notamment en démontrant des méthodes de sécurité à long terme et de développement de fabrication évolutive. Cependant, comme la microglie est dérivée de cellules souches pluripotentes induites, elles pourraient éventuellement être produites à partir de cellules d’un patient, ce qui réduit le risque de rejet immunitaire.