Premier traitement réussi du neuroblastome réfractaire à haut risque pédiatrique par inhibition de PARP

Les scientifiques de l’hôpital de recherche pour enfants St. Jude rapportent le premier traitement réussi d’un patient pédiatrique atteint d’un neuroblastome réfractaire à haut risque à l’aide d’une thérapie ciblée guidée par la génomique clinique.

L’inhibition de la poly(ADP-ribose) polymérase (PARP) a permis d’exploiter avec succès une vulnérabilité génétique identifiée dans le cancer du patient. Cette vulnérabilité était une mutation du gène BARD1, provoquant un défaut dans une voie de réparation des dommages à l’ADN.

L’inhibition de PARP, en combinaison avec des agents chimiothérapeutiques, a exploité le défaut de réparation des dommages à l’ADN du cancer, conduisant finalement à la destruction de la tumeur maligne. Le rapport est publié dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre.

« Au moment où le patient est arrivé à St. Jude, plusieurs thérapies avaient échoué », a déclaré la co-auteure correspondante Sara Federico, MD, directrice du département d’oncologie de St. Jude, division des tumeurs solides.

« Une fois que nous avons identifié leur mutation spécifique du gène BARD1, nous avons pu leur administrer une thérapie ciblée et éradiquer leur cancer. Nous avons été ravis de constater une réponse clinique spectaculaire. Le patient n’a plus suivi de traitement depuis plus de deux ans maintenant. Ce schéma thérapeutique pourrait être utilisé avec succès pour d’autres patients porteurs de mutations du gène BARD1 à l’avenir. »

Le neuroblastome réfractaire, qui résiste aux traitements conventionnels de première intention, est une maladie à haut risque avec un pronostic sombre. L’équipe de St. Jude a utilisé le séquençage de l’ADN germinal et de l’ARN pour rechercher de nouvelles vulnérabilités dans le cancer du patient qui pourraient être ciblées thérapeutiquement. L’analyse des données a permis d’identifier BARD1 comme mutation motrice du cancer de ce patient.

« La compréhension de la base génétique d’un cancer individuel, chez ce patient la perte complète de BARD1 dans la tumeur, a conduit aux résultats cliniques impressionnants observés après l’inhibition de PARP », a déclaré le co-auteur correspondant Jinghui Zhang, Ph.D., titulaire de la chaire de bioinformatique du département de biologie computationnelle de St. Jude.

« Ce rapport de cas démontre l’impact potentiel de l’analyse multi-omique de l’ARN et de l’ADN dans le contexte clinique. Une telle analyse computationnelle est essentielle pour évaluer la vulnérabilité de la cible et l’éligibilité des patients pédiatriques aux traitements de précision tels que l’inhibition de PARP. »

Après avoir découvert l’implication de BARD1, les oncologues ont adapté le traitement à l’inhibiteur de PARP talazoparib en association avec l’irinotécan. Le talazoparib est déjà approuvé par la Food and Drug Administration pour une utilisation dans différentes indications chez l’adulte.

Le patient pédiatrique n’a pas suivi de traitement depuis plus de deux ans et demi sans maladie détectable, ce qui constitue le premier cas de traitement réussi par inhibition de PARP chez un patient atteint de neuroblastome porteur d’une mutation BARD1. Cela justifie la mise en place de futurs traitements ciblant les vulnérabilités des gènes de réponse aux dommages de l’ADN dans les tumeurs solides.