Une équipe de recherche révèle comment la mutation génétique TREM2 affecte la maladie d’Alzheimer à apparition tardive
La transcriptomique spatiale MERFISH permet l’analyse des variations spatiales du transcriptome au niveau du type de cellule. Un aperçu de l’ensemble de données composé de 15 échantillons, de WT, Trem2R47H5xFAD et Trem2R47H; Souris 5xFAD. Les numérations cellulaires du lot 1 sont agrégées sur deux réplicats techniques, ce qui donne environ le double des numérations cellulaires des autres lots. B L’intégration de la matrice cellule par gène avec la localisation spatiale de l’ARN permet une analyse spatiale de la variation transcriptomique sur une base régionale et génotypique. C Superposition de 300 gènes sur une seule section coronale, à des résolutions croissantes. D UMAP affichant 37 types de cellules annotées après intégration sur tous les échantillons. E UMAP des génotypes cellulaires. Notez les sous-populations distinctes spécifiques à 5xFAD et Trem2R47H; Génotypes 5xFAD, en particulier dans les populations de cellules microgliales et d’astrocytes. F Organisation hiérarchique des groupes de cellules, combinée aux proportions brutes de types de cellules par génotype. Crédit : Psychiatrie moléculaire (2024). DOI : 10.1038/s41380-024-02651-0
Des chercheurs dirigés par l’Université de Californie à Irvine ont découvert comment la mutation génétique TREM2 R47H provoque dans certaines zones du cerveau le développement d’amas de protéines anormales, appelées plaques bêta-amyloïdes, associées à la maladie d’Alzheimer à apparition tardive. En s’appuyant sur la technologie de transcriptomique spatiale Merfish à cellule unique, l’équipe a pu profiler les effets de la mutation sur plusieurs régions cérébrales corticales et sous-corticales, offrant des informations inédites au niveau de la cellule unique.
L’étude, publiée dans Psychiatrie moléculaireont comparé les cerveaux de souris normales et de modèles de souris spéciaux qui subissent des changements comme ceux des humains atteints de la maladie d’Alzheimer.
Les résultats ont révélé que la mutation TREM2 entraînait des schémas divergents d’accumulation de plaques bêta-amyloïdes dans diverses parties du cerveau impliquées dans des fonctions de haut niveau telles que la mémoire, le raisonnement et la parole. Elle affectait également certains types de cellules et leur expression génétique à proximité des plaques.
« La maladie d’Alzheimer évolue différemment selon les individus présentant divers facteurs de risque génétiques », a déclaré le chercheur principal Xiangmin Xu, professeur d’anatomie et de neurobiologie à l’UC Irvine Chancellor et directeur du Center for Neural Circuit Mapping du campus. « En établissant le profil des mutations connues, nous pouvons développer des traitements précoces et personnalisés avant le début du déclin cognitif. »
Les membres de l’équipe ont analysé 19 sections de cerveaux de souris et plus de 400 000 cellules à l’aide d’une technique spéciale appelée Merfish pour voir comment elles étaient affectées par les mutations liées à la maladie d’Alzheimer. Ils ont pu examiner les schémas d’expression des gènes, ce qui leur a permis de mieux comprendre comment ils sont régulés, contribuent aux fonctions cellulaires et répondent aux stimuli. Leur analyse a montré que des mutations disparates, comme TREM2 R47H, provoquent des changements dans la façon dont les cellules microgliales et les astrocytes réagissent à l’inflammation, ainsi que dans la façon dont les neurones communiquent et soutiennent la santé du cerveau.
« Une intervention précoce est essentielle pour prévenir un déclin cognitif sévère. Il s’agit de la première étude à examiner l’ensemble du cerveau à un niveau aussi détaillé, ce qui nous permet de mieux comprendre comment la mutation TREM2 R47H affecte l’expression génétique dans des types de cellules spécifiques », a déclaré Xu. « Ces informations peuvent aider à développer des thérapies ciblées qui traitent ces changements et peuvent conduire à des stratégies d’intervention précoce qui aident à prévenir ou à ralentir la progression de la maladie d’Alzheimer. »
L’équipe était dirigée par Kevin G. Johnston, jusqu’à récemment chercheur postdoctoral, et Zhiqun Tan, chercheur associé du département d’anatomie et de neurobiologie de l’UC Irvine. Parmi les autres membres de l’UC Irvine figuraient Kim Green, professeur et vice-président, et l’étudiante diplômée Kristine Minh Tran du département de neurobiologie et de comportement ; Grant Macgregor, professeur de biologie du développement et cellulaire ; Zhaoxia Yu, professeur de statistiques ; et Bereket Berackey, étudiante-chercheuse diplômée en génie biomédical. Eran A. Mukamel, professeur associé de sciences cognitives, et Alon Gelber, candidat au doctorat en médecine, de l’UC San Diego ont également participé à l’étude.
Plus d’information:
Kevin G. Johnston et al, La transcriptomique spatiale unicellulaire révèle des schémas distincts de dysrégulation dans les cellules non neuronales et neuronales induits par la mutation du gène de risque d’Alzheimer Trem2R47H, Psychiatrie moléculaire (2024). DOI : 10.1038/s41380-024-02651-0
Fourni par l’Université de Californie, Irvine
Citation:Une équipe de recherche révèle comment la mutation génétique TREM2 affecte la maladie d’Alzheimer à apparition tardive (2024, 6 août) récupéré le 6 août 2024 à partir de
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