Une étude apporte de nouvelles perspectives pour lutter contre la leucémie en ciblant ses cellules souches

La leucémie myéloïde aiguë (LMA) est le cancer du sang et de la moelle osseuse le plus fréquent chez l’adulte. Causée par une augmentation des cellules immatures qui détruisent et remplacent rapidement les cellules sanguines saines (globules rouges, globules blancs et plaquettes), la LMA est mortelle chez la moitié des personnes atteintes de moins de 60 ans et chez 85 % des personnes de plus de 60 ans.

Ce pronostic défavorable pourrait être dû à la présence de cellules souches leucémiques (CSL) dites dormantes ou quiescentes, qui échappent à la chimiothérapie. Souvent invisibles, ces cellules peuvent se réveiller et réactiver la maladie après un traitement apparemment réussi. Développer des thérapies ciblant ces cellules constitue donc un enjeu majeur de la recherche. Cependant, les mécanismes qui les contrôlent sont mal connus.

En identifiant des caractéristiques génétiques et métaboliques spécifiques aux LSC, une équipe de l’Université de Genève (UNIGE), des Hôpitaux universitaires de Genève (HUG) et de l’Inserm apporte de nouvelles perspectives, ainsi que des pistes de lutte contre la maladie. Ces résultats, publiés dans Médecine translationnelle scientifiqueouvrent la voie à une nouvelle cible thérapeutique et à son application clinique.

« En utilisant des techniques bioinformatiques avancées et en collaboration avec l’équipe du Dr Petros Tsantoulis du Département d’oncologie et d’oncologie de précision des HUG, nous avons d’abord établi que ces cellules quiescentes contiennent une signature génétique unique composée de 35 gènes. Lorsque nous avons utilisé cette signature dans de grandes bases de données cliniques de patients atteints de LAM, nous avons pu montrer que cette signature était fortement liée au pronostic de la maladie », explique Jérôme Tamburini, professeur associé au Département de médecine et au Centre de recherche translationnelle en onco-hématologie (CRTOH) de la Faculté de médecine de l’UNIGE et au Swiss Cancer Center Léman (SCCL), médecin-chef de la Division d’oncologie des HUG, qui a dirigé ces recherches.

Bloquer un nutriment spécifique

L’étude met également en évidence une différence métabolique entre les cellules souches leucémiques dormantes et actives. En général, pour survivre, les cellules déclenchent des réactions chimiques qui leur permettent de décomposer les nutriments et ainsi de produire de l’énergie.

Cela implique également l’autophagie, un processus qui permet aux cellules de recycler des composants cellulaires pour en générer de nouveaux et pour fournir de l’énergie en cas de manque de nutriments extérieurs. Les scientifiques ont découvert que les cellules souches leucémiques dormantes dépendent de la ferritinophagie, une forme spécifique d’autophagie ciblant la ferritine, principale molécule de stockage du fer.

« Ce processus est médié par une protéine appelée NCOA4. Elle contrôle la disponibilité du fer dans les cellules. En l’inhibant, soit génétiquement, soit chimiquement, nous avons observé que les cellules leucémiques, notamment les cellules souches dormantes, ont plus de chances de mourir, alors que les cellules souches sanguines saines restent intactes », explique Clément Larrue, chercheur Inserm, ancien postdoctorant dans le groupe de Jérôme Tamburini, actuellement postdoctorant au Centre de recherche en cancérologie de Toulouse, et premier auteur de l’étude.

Vers les essais cliniques

Des expériences menées sur des modèles murins ont confirmé que le blocage de la protéine NCOA4 réduit la croissance tumorale, la viabilité et l’auto-renouvellement des cellules souches leucémiques. Cibler la ferritinophagie par cette voie d’inhibition pourrait donc être une stratégie thérapeutique prometteuse. Le composé utilisé pour bloquer NCOA4 est en phase de développement précoce pour de futurs essais cliniques, sous la direction de l’un des co-auteurs de l’étude, Jun Xu, professeur à l’université Sun Yat-Sen en Chine.

La prochaine étape pour l’équipe de l’UNIGE sera d’explorer plus avant les mécanismes de la ferritinophagie et son association avec la mitophagie, un autre mécanisme clé dans la régulation des LSC. Cette nouvelle étape de recherche est soutenue par la Ligue suisse contre le cancer.