Une étude CRISPR réduit au silence les mutations génétiques à l’origine de cancers agressifs

Les scientifiques de Peter Mac ont trouvé un moyen d’utiliser le puissant outil d’édition génétique CRISPR pour faire taire les mutations génétiques cancérigènes qui, jusqu’à présent, sont restées interdites aux médicaments ciblés.

Le Dr Mohamed Fareh et ses collègues ont montré qu’il est possible de faire taire les mutations des gènes KRAS G12, NRAS G12D et BRAF V600E, connues pour être à l’origine de cancers agressifs du pancréas, colorectal et du poumon.

Leur nouvelle méthode était capable de dégrader sélectivement les messages d’ARN de ces gènes mutants sans avoir d’effet sur les gènes sains associés. Un article décrivant cette approche vient d’être publié dans Avancées scientifiques.

“Ce travail démontre l’incroyable potentiel de CRISPR-Cas13 à agir comme un médicament précis et spécifique à une mutation”, explique le Dr Fareh, qui a dirigé ce travail avec le Dr Carolyn Shembrey chez Peter Mac.

« Avec un développement plus poussé, cette plateforme pourrait transformer la façon dont nous traitons les cancers provoqués par des mutations difficiles à cibler.

“La précision et l’adaptabilité de ce système ouvrent également de nouvelles portes à des traitements personnalisés contre le cancer adaptés au profil génétique unique d’un individu.”

CRISPR est un outil puissant que les scientifiques utilisent pour cibler et désactiver ou modifier un ADN spécifique dans les cellules. Cas13 est une protéine impliquée dans ce processus qui permet à cet outil de cibler l’ARN (les informations en aval envoyées par l’ADN) plutôt que l’ADN lui-même.

Les mutations qui ont été inhibées avec succès sont des variantes mononucléotidiques (SNV), qui sont de petits changements dans le code génétique qui alimentent une croissance cellulaire incontrôlée.

“Ces SNV sont notoirement difficiles à cibler avec les médicaments traditionnels”, explique le Dr Fareh.

“En introduisant des inadéquations stratégiques dans l’ARN guide CRISPR, nous avons reprogrammé avec succès CRISPR-Cas13 pour dégrader sélectivement les transcrits d’ARN mutants tout en épargnant les versions normales non mutées exprimées dans les cellules saines.”

Le Dr Farah a expliqué que cette approche surmonte non seulement les limites des applications thérapeutiques antérieures de CRISPR, mais permet également d’obtenir l’une des caractéristiques les plus importantes des véritables médicaments ciblés : elle bloque uniquement les formes mutées des gènes.

“Cela constitue une promesse significative d’une plus grande efficacité et d’une diminution des effets secondaires”, a-t-il déclaré.

Cette méthode peut faire taire ces SNV avec un niveau de précision et de flexibilité sans précédent ; cependant, cela a été démontré en laboratoire et des travaux supplémentaires sont nécessaires avant que cette nouvelle méthode puisse être testée chez l’homme.

Cette recherche a été dirigée par le premier auteur, le Dr Shembrey, sous la codirection du Dr Fareh, du professeur agrégé Paul Ekert et du professeur Joe Trapani.