Une étude identifie un commutateur métabolique essentiel à la génération de cellules T à mémoire et à l’immunité antitumorale

Une étude de Ludwig Cancer Research a identifié un commutateur métabolique dans les cellules T du système immunitaire qui est essentiel à la génération de cellules T mémoires – qui confèrent une immunité durable aux agents pathogènes rencontrés précédemment – et un sous-type de cellules T présent dans les tumeurs qui déclenche des réponses antitumorales pendant l’immunothérapie.

Dirigé par Ping-Chih Ho et Alessio Bevilacqua de Ludwig Lausanne et publié dans le numéro actuel de Sciences Immunologiel’étude identifie PPARβ/δ, un régulateur principal de l’expression des gènes, comme étant cet interrupteur moléculaire essentiel. Ho, Bevilacqua et leurs collègues montrent également que le dysfonctionnement de l’interrupteur compromet la « mémoire » des cellules T des virus rencontrés précédemment ainsi que l’induction de réponses immunitaires anticancéreuses chez la souris.

« Nos résultats suggèrent que nous pourrions être en mesure d’activer ce changement pharmacologiquement pour améliorer l’efficacité des immunothérapies contre le cancer », a déclaré Ho.

Lorsque le tueur (ou CD8⁺) Les lymphocytes T, qui tuent les cellules malades et cancéreuses, sont activés par leur antigène cible. Ils activent des voies métaboliques que la plupart des autres cellules saines n’utilisent que lorsqu’elles manquent d’oxygène. Ce type de métabolisme, qui implique un processus métabolique connu sous le nom de glycolyse aérobie, soutient de multiples processus essentiels à la capacité du lymphocyte T tueur à proliférer et à détruire ses cellules cibles.

La plupart des lymphocytes T tueurs meurent après avoir éliminé une infection. Quelques-uns, cependant, se transforment en CD8 à mémoire centrale⁺ Les lymphocytes T (Tcm) qui persistent dans la circulation sanguine pour établir ce que nous appelons l’immunité : la capacité de déclencher une réponse rapide et mortelle au même pathogène s’il est à nouveau rencontré. Pour réaliser cette transformation, les lymphocytes T désactivent la glycolyse aérobie et adaptent leur métabolisme pour persister à long terme dans les tissus ou dans la circulation. On ignorait jusqu’à présent comment ils y parviennent précisément.

Conscients que le PPARβ/δ active de nombreux processus métaboliques caractéristiques des Tcms, Ho, Bevilacqua et leurs collègues ont émis l’hypothèse qu’il pourrait jouer un rôle clé dans la formation des Tcms. Ils ont examiné les données d’expression génique immunologique recueillies auprès des personnes vaccinées contre la fièvre jaune longtemps après la vaccination et, comme prévu, ont constaté que le PPARβ/δ était produit en abondance dans leurs Tcms.

Leurs études sur des souris ont révélé que le PPARβ/δ est activé dans les cellules T non pas pendant la phase de pointe de la réponse immunitaire à l’infection virale, mais lorsque cette réponse s’atténue. De plus, le CD8⁺ Les lymphocytes T ne sont pas capables d’effectuer le changement métabolique nécessaire pour devenir des Tcms circulants s’ils n’expriment pas PPARβ/δ. La perturbation de son expression altère la survie de ces Tcms et des lymphocytes T mémoires résidents dans les intestins après l’infection.

Les chercheurs montrent que l’exposition des lymphocytes T à l’interleukine 15, un facteur immunitaire important pour la formation des TCM, et leur expression d’une protéine appelée TCF1 activent la voie PPARβ/δ. On sait déjà que TCF1 est essentiel à l’expansion rapide des TCM lorsqu’ils rencontrent leur pathogène cible. Les chercheurs montrent dans cette étude qu’il est également important pour le maintien des TCM.

Il se trouve que l’expression de TCF1 est une caractéristique d’un sous-ensemble de CD8⁺ Les lymphocytes T (cellules T à progéniteurs épuisés) que l’on trouve dans les tumeurs. Ces lymphocytes T à progéniteurs épuisés suivent l’une des deux voies suivantes : soit ils deviennent complètement léthargiques, des lymphocytes T « épuisés de manière terminale » ; soit, avec le stimulus approprié, ils prolifèrent pour produire des CD8 « effecteurs »⁺ Les lymphocytes T tuent les cellules cancéreuses. Les immunothérapies par blocage des points de contrôle, comme les anticorps anti-PD-1, peuvent fournir un tel stimulus.

L’observation selon laquelle TCF1 module la voie PPARβ/δ dans les cellules T a soulevé la possibilité qu’elle puisse également être essentielle à la formation et au maintien des cellules T dont les progéniteurs sont épuisés. Les chercheurs ont montré que c’était effectivement le cas. La suppression du gène PPARβ/δ des cellules T a conduit à la perte de cellules T dont les progéniteurs sont épuisés dans un modèle murin de mélanome. Ils ont également démontré que la voie PPARβ/δ limite la tendance des cellules T dont les progéniteurs sont épuisés à s’acheminer vers l’épuisement terminal.

Pour évaluer le potentiel thérapeutique de leurs résultats, Ho, Bevilacqua et leurs collègues ont exposé des cellules T à une molécule qui stimule l’activité PPARβ/δ et ont utilisé les cellules traitées contre un modèle murin de mélanome. Ces cellules ont retardé la croissance des tumeurs du mélanome chez les souris plus efficacement que leurs homologues non traitées et présentaient les caractéristiques biochimiques des cellules T épuisées en progéniteurs prêtes à générer des descendants tueurs de cancer.

« Sur la base de ces résultats », a déclaré Bevilacqua, « nous suggérons que le ciblage de la signalisation PPARβ/δ pourrait être une approche prometteuse pour améliorer l’immunité antitumorale médiée par les cellules T.

La manière exacte dont cela pourrait être réalisé chez l’homme est un sujet d’étude plus approfondie qui sera sans doute poursuivi par le laboratoire Ho.