Une protéine pourrait être la clé de la tolérance à la transplantation cardiaque

Des chercheurs de Northwestern Medicine ont découvert comment une protéine contribue à la tolérance à la transplantation cardiaque chez la souris, selon une étude publiée dans le Actes de l’Académie nationale des sciences.

Cette découverte pourrait ouvrir la voie à une immunothérapie plus précise pour le rejet de greffe chez l’homme, a déclaré Edward Thorp, Ph.D., professeur de pathologie Frederick Robert Zeit, qui était l’auteur principal de l’étude.

“La transplantation cardiaque est le dernier effort pour les patients souffrant d’insuffisance cardiaque grave”, a déclaré Thorp. “Malheureusement, les patients qui reçoivent des allogreffes cardiaques d’un donneur doivent également recevoir des immunosuppresseurs pour le reste de leur vie.

« Notre objectif est d’éduquer le système immunitaire à être tolérant à la greffe étrangère, tout en étant capable de réagir aux agents infectieux ou à d’autres types d’agressions contre l’organisme. C’est essentiellement la question qui a donné lieu à nos expériences récemment publiées dans cet article. »

Selon le United Network for Organ Sharing, plus de 3 800 transplantations cardiaques sont pratiquées chaque année aux États-Unis, et ce nombre a augmenté régulièrement au cours de la dernière décennie. Environ 30 % des receveurs de transplantation cardiaque connaîtront un épisode de rejet au cours de la première année suivant l’opération.

Dans l’étude, Thorp et ses collègues ont effectué le séquençage de l’ARN unicellulaire sur des tissus de transplantation cardiaque rejetés et tolérés chez des souris. Ils ont découvert que la protéine HIF-2a était présente dans les macrophages (un type de globules blancs) des souris ayant toléré la greffe, mais pas chez celles ayant subi un rejet.

HIF-2a, ou facteur alpha inductible par l’hypoxie 2, joue un rôle essentiel dans les réponses cellulaires à la privation d’oxygène, qui survient pendant le processus de transplantation d’organes.

« Nous avons étudié en profondeur les signatures cellulaires, moléculaires et transcriptionnelles qui caractérisaient la tolérance immunitaire expérimentale », a déclaré Thorp. « À notre grande surprise, nous avons découvert que l’une des signatures les plus importantes se trouvait dans une population cellulaire qui n’est généralement pas étudiée en profondeur dans le domaine de la transplantation : les macrophages. »

Selon l’étude, grâce à des analyses cytométriques en flux supplémentaires et à l’inhibition de HIF-2a dans les tissus transplantés, les chercheurs ont découvert que HIF-2a était essentiel à la tolérance à la greffe. Les résultats mettent en évidence un rôle méconnu de HIF-2a, dont on pensait auparavant qu’il n’augmentait que l’inflammation.

Enfin, les chercheurs ont administré des médicaments conçus pour stimuler le HIF-2a chez les souris transplantées et ont découvert que cela conduisait à une tolérance accrue à la transplantation, selon l’étude.

« Nous avons pu cibler sélectivement ce facteur de transcription, HIF-2a, et reprogrammer les cellules immunitaires innées pour améliorer la tolérance à la transplantation expérimentale », a déclaré Thorp.

En plus de fournir une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents à la tolérance à la transplantation d’organes, Thorp a déclaré que les résultats fournissent également une nouvelle cible pour les thérapies de rejet d’organes.

“Ces expériences ont été réalisées sur des modèles animaux, la prochaine étape consiste donc à tester cela sur des patients et à voir si cela peut améliorer certaines des normes de soins actuelles utilisées”, a déclaré Thorp.

Matt DeBerge, Ph.D., ancien membre du laboratoire Thorp, a été le premier auteur correspondant de l’étude. Samantha Schroth, étudiante au programme de formation de scientifique médical (MSTP), et Evan Scott, Ph.D., professeur Kay Davis de génie biomédical et de microbiologie-immunologie, étaient co-auteurs de l’étude.