Des médicaments à action épigénétique pourraient soutenir l’immunothérapie du cancer

Les médicaments épigénétiquement actifs permettent à la cellule de lire des parties du génome qui étaient auparavant bloquées et inaccessibles. Cela conduit à la formation de nouveaux transcrits d’ARNm ainsi que de nouvelles protéines, comme l’ont décrit des scientifiques du Centre allemand de recherche sur le cancer et de l’hôpital universitaire de Tübingen dans une étude publiée dans Communications naturelles. Ces « épitopes induits par la thérapie » pourraient aider le système immunitaire à reconnaître les cellules cancéreuses.

Les immunothérapies font partie intégrante du spectre thérapeutique de nombreux types de cancer. Cependant, tous les patients n’en bénéficient pas. L’une des raisons de l’échec de cette forme de traitement peut être que le système immunitaire du patient ne reconnaît pas les cellules cancéreuses en tant que telles. Une condition fondamentale pour le succès de ces thérapies est que les cellules cancéreuses portent à leur surface des structures protéiques, appelées antigènes, grâce auxquelles les cellules T du système immunitaire peuvent les distinguer des cellules saines du corps.

De tels antigènes peuvent être des protéines associées au cancer (« antigènes associés aux tumeurs ») ou des protéines modifiées par des mutations. Cependant, il peut également s’agir de produits génétiques complètement nouveaux qui apparaissent dans les cellules tumorales, car des zones de gènes complètement nouvelles sont lues.

Les scientifiques dirigés par Christoph Plass, DKFZ, et Juliane Walz, de l’université et de l’hôpital universitaire de Tübingen, ont maintenant eu une idée pour rendre les cellules cancéreuses encore plus visibles pour le système immunitaire : ils équipent les cellules d’antigènes complètement nouveaux, à l’aide de médicaments anticancéreux épigénétiquement actifs.

Ces médicaments sont prescrits pour de nombreux types de cancer. Ils agissent sur les marques dites épigénétiques de l’ADN ou sur les protéines d’emballage de l’ADN, les histones. Les marques épigénétiques déterminent si la cellule peut ou non traduire certaines parties de son génome en ARNm.

Ces agents comprennent des médicaments déméthylants tels que la décitabine ou les inhibiteurs de HDAC. Ils provoquent la lecture de régions du génome auparavant bloquées et inaccessibles, créant ainsi de nouveaux transcrits d’ARNm dans la cellule.

Le traitement d’une lignée cellulaire de cancer du poumon dans la boîte de culture avec de la décitabine et des inhibiteurs d’HDAC a en fait induit plusieurs milliers de nouvelles transcriptions, a découvert l’équipe de Plass via l’analyse de l’ARN. La majorité de ces nouveaux transcrits provenaient de rétrovirus endogènes.

Ces séquences, qui représentent jusqu’à 8 % du génome humain, sont considérées comme des reliques d’infections rétrovirales d’il y a longtemps. Normalement, leur transcription est bloquée par des mécanismes épigénétiques. L’effet des néoépitopes induits par la décitabine et les inhibiteurs de HDAC est beaucoup plus fort dans les cellules cancéreuses que dans les cellules saines. Les experts estiment que cette différence s’explique par le taux élevé de prolifération des cellules cancéreuses.

La question passionnante était maintenant de savoir si ces « transcrits induits par la thérapie » codent réellement pour des segments protéiques immunogènes, appelés peptides. L’équipe, dirigée par Juliane Walz, a testé cela par spectrométrie de masse. Les chercheurs ont ainsi pu identifier 45 « néoépitopes » présentés à la surface des cellules cancéreuses après traitement. Les chercheurs ont pu obtenir des résultats comparables avec un large spectre de lignées cellulaires cancéreuses différentes. Les néoépitopes induits par la thérapie pourraient être utilisés pour activer les cellules T cytotoxiques dans la boîte de culture.

La décitabine est largement utilisée pour le traitement de la leucémie myéloïde aiguë (LAM). Les chercheurs ont également détecté des néoépitopes induits par le traitement dans le sang de patients atteints de LAM recevant un traitement à la décitabine, une indication importante que ce phénomène n’est pas un artefact provenant de la boîte de culture.

“L’induction de néoantigènes par des agents épigénétiques pourrait constituer une nouvelle façon d’utiliser des combinaisons de médicaments pour augmenter l’efficacité des immunothérapies anticancéreuses. Avec d’autres études, nous voulons savoir s’il est possible de développer des immunothérapies ciblées contre ces néoantigènes”, explique le responsable de l’étude. Christophe Plas.