La reprogrammation virale des cellules augmente le risque de cancer chez les patients atteints du VIH, selon une étude
L’infection par KSHV déclenche préférentiellement l’activation de STAT dans les monocytes et les cellules dendritiques. Les PBMC provenant de donneurs sains (n = 6) ont été infectées par vIL-6REV (KSHV avec expression de vIL-6) ou vIL-6STOP (KSHV sans expression de vIL-6) (MOI = 1), ou infectées de manière factice (PBS). À 1 dpi, les cellules ont été fixées et soumises à une analyse CyTOF. Les niveaux d’expression de 10 molécules de signalisation ont été évalués. Les données combinent deux expériences (n = 3 chacune). (A) Le tSNE pour l’analyse de réduction de dimension a été appliqué pour chaque groupe d’infection après que 1 000 événements provenant de 6 échantillons de chaque groupe aient été concaténés. Les sous-ensembles de cellules immunitaires ont été regroupés en fonction de l’expression du marqueur de chaque lignée (panneau de droite). (B) Les changements phénotypiques induits dans trois populations de cellules immunitaires correspondant aux clusters CD4+CD3+, CD19+CD20- et CD123+CD14+ par infection ont été identifiés par comparaison entre vIL-6STOP, vIL-6REV et les infectés simulés (PBS ) groupe de contrôle. (C) L’état d’activation de 10 molécules de signalisation parmi les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDC) et les sous-ensembles de cellules monocytaires, y compris les cellules CD123+CD11c+, les myéloïdes (m)DC, les monocytes non classiques CD14loCD16+, les monocytes intermédiaires CD14+CD16+ et CD14+CD16. – les monocytes classiques sont représentés dans des cartes thermiques. Chaque sous-ensemble a été identifié sur la base de l’expression du marqueur de surface cellulaire de la lignée avec les stratégies de déclenchement présentées sur la figure S6. (D) Le changement de facteur dans l’intensité du signal CyTOF de STAT1 et pSTAT3 pour les cellules CD123+CD11c+ (panneau SUPÉRIEUR) et les cellules CD14+CD16+ ( Panneau inférieur) dans les groupes infectés par rapport au groupe témoin infecté simulé (PBS). Les valeurs p indiquées sont par test t apparié par rapport. p<0,05 : statistiquement significatif. (E) Les pourcentages individuels de cellules pDC, CD14+CD16+ et CD123+CD11c+ parmi les portes DC pour chaque échantillon de PBMC (n = 6) sont comparés entre les groupes infectés par vIL-6REV et vIL-6STOP et le groupe non infecté (PBS ). Les valeurs p indiquées sont par test t apparié par rapport. p<0,05 : statistiquement significatif. Crédit: Pathogènes PLOS (2023). DOI : 10.1371/journal.ppat.1011703
Les infections virales sont connues pour être une cause centrale de plus de 10 % des cancers dans le monde. Des chercheurs de l’Université de Californie ont peut-être découvert l’une des principales raisons. Leurs conclusions ont été publiées aujourd’hui dans Pathogènes PLOS.
Yoshihiro Izumiya, chercheur au Comprehensive Cancer Center d’UC Davis, s’est associé à Michiko Shimoda, qui avait auparavant travaillé au laboratoire Izumiya d’UC Davis. Actuellement, elle est membre du Core Immunology Lab de l’UC San Francisco. Ensemble, ils ont dirigé les chercheurs de l’UC Davis dans l’étude de l’herpèsvirus associé au sarcome de Kaposi (KSHV). L’herpèsvirus est lié à la maladie de Castleman liée au SIDA et à de multiples cancers tels que le sarcome de Kaposi et les lymphomes.
Perturbateurs de la réponse immunitaire
Le KSHV est connu pour provoquer un syndrome inflammatoire des cytokines et constitue la principale cause de décès par cancer chez les patients atteints du VIH, en particulier chez les patients d’Afrique subsaharienne. Les « tempêtes de cytokines » peuvent amener les molécules sécrétées par les cellules immunitaires à libérer de grandes quantités de globules blancs, perturbant ainsi la réponse immunitaire.
“Les virus sont de petites particules infectieuses qui ne peuvent se développer que dans des organismes vivants comme les humains”, a déclaré Izumiya. “Pour se développer, les virus assument la fonction des protéines de l’hôte et les infections virales dérégulent souvent les fonctions cellulaires normales. Les maladies associées au KSHV sont connues pour provoquer des conditions hyperinflammatoires ou une dérégulation des mécanismes de défense de notre corps.”
Izumiya a expliqué que les cellules immunitaires aident à se protéger contre les infections. Parmi les cellules immunitaires, les monocytes et les macrophages sont des cellules essentielles à la défense contre les agents pathogènes tels que les cellules cancéreuses. Les macrophages constituent une petite fraction des cellules immunitaires provenant des monocytes. Une fois que les monocytes deviennent des macrophages, ils acquièrent une durée de vie plus longue et migrent vers des tissus tels que le foie, les poumons et la peau pour réguler les réponses inflammatoires.
Le rôle de la vIL-6
La recherche a montré que le KSHV a tendance à infecter un type de cellules immunitaires et que l’infection modifie le sort de ces cellules. Le KSHV transporte des informations génétiques pour fabriquer l’Interluken-6 viral (vIL-6), qui est une cytokine inflammatoire qui stimule les réponses inflammatoires dans les tissus.
“Nous avons constaté que le KSHV dépend de la vIL-6 pour développer les monocytes infectés, produisant ainsi davantage de macrophages. Cependant, ces macrophages développés ont moins de capacité à activer un type de cellule immunitaire appelée cellules T, un acteur clé dans la lutte contre les agents pathogènes et les cancers”, ” dit Shimoda. “Nos résultats suggèrent deux points clés. Premièrement, le KSHV utilise intelligemment sa propre IL-6 pour augmenter le nombre de cellules hôtes infectées et, deuxièmement, le KSHV endommage la fonction des macrophages et affaiblit notre pouvoir de défense immunitaire.”
Essentiellement, les résultats indiquent que la reprogrammation des cellules immunitaires par l’infection par le KSHV augmente l’inflammation dans le corps, conduisant à davantage de cellules infectées chez les patients atteints du KSHV. La combinaison d’effets biologiques est susceptible de rendre une personne infectée vulnérable aux infections secondaires et au développement d’un cancer.
La technologie des ressources partagées mise à profit
La recherche de l’équipe a combiné des technologies de pointe telles que le séquençage unicellulaire, la cytométrie par temps de vol (CyTOF) et les infections KSHV produites artificiellement pour étudier le rôle de l’IL-6 dans la manipulation du système immunitaire humain. L’instrumentation et l’expertise pour ces technologies ont été fournies par le biais des ressources partagées de modélisation, d’analyse et de diagnostic immunitaire, de cytométrie en flux et de génomique de l’UC Davis Comprehensive Cancer Center.
“Notre prochain objectif est d’aider à identifier de nouveaux traitements ciblant les monocytes et les macrophages pour atténuer l’infection par le KSHV et ses maladies inflammatoires associées qui peuvent provoquer le cancer”, a déclaré Izumiya.
“Notre étude suggère également que le KSHV pourrait tirer parti des réponses inflammatoires de l’hôte pour maintenir les infections. Sans activations inflammatoires continues avec l’expression de ses propres cytokines inflammatoires, le KSHV ne s’est pas très bien réactivé à partir des cellules infectées. Cette étude a en partie expliqué pourquoi l’inhibition de l’expression des cytokines inflammatoires par des moyens immunomodulateurs les médicaments sont efficaces pour contrôler les maladies associées au KSHV.
Parmi les autres auteurs figurent Tomoki Inagaki, Ryan R. Davis, Alexander Merleev, Clifford G. Tepper et Emanual Maverakis, tous affiliés à l’UC Davis.
Plus d’information:
Michiko Shimoda et al, L’interleukine-6 codée viralement facilite la réplication du KSHV dans les monocytes et l’induction de macrophages dysfonctionnels, Pathogènes PLOS (2023). DOI : 10.1371/journal.ppat.1011703
Citation: La reprogrammation virale des cellules augmente le risque de cancer chez les patients atteints du VIH, selon une étude (26 octobre 2023) récupérée le 26 octobre 2023 sur
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