La recherche découvre qu’il possède un mécanisme d’action jusqu’alors inconnu

À la fin des années 1970, la relation entre le gène c-Src et le cancer a été découverte. Le premier oncogène a été identifié. Depuis lors, il a été constaté que c-Src était suractivé dans la moitié des tumeurs du côlon, du foie, du poumon, du sein, de la prostate et du pancréas, mais sa fonction n’est pas encore entièrement comprise.

Les chercheurs du CNIO ont découvert que cet oncogène est capable de « s’auto-activer », au moyen d’un mécanisme moléculaire jusqu’alors inédit. Cette découverte a des implications pour le développement de nouveaux médicaments.

Au cours des dernières décennies, une thérapie ciblée a été développée avec les premiers médicaments agissant spécifiquement contre les cibles moléculaires (causes) du cancer, augmentant ainsi leur efficacité et réduisant les effets secondaires. Beaucoup de ces médicaments inhibent l’action d’un type d’enzymes appelés tyrosine kinases et ont permis une avancée significative dans le traitement ciblé de plusieurs types de cancer.

D’où la pertinence de la découverte faite par le groupe du chercheur Iván Plaza-Menacho, du Centre national espagnol de recherche sur le cancer (CNIO) : un nouveau mécanisme d’activation de la première tyrosine kinase connue, qui est également le premier oncogène.

“Nous avons trouvé un nouveau paradigme dans le mécanisme d’action du premier oncogène identifié, c-Src, avec des implications importantes pour la découverte de médicaments de nouvelle génération”, explique Plaza-Menacho, responsable du département Kinases, phosphorylation des protéines et cancer du CNIO. Groupe.

L’étude est publiée dans Communications naturelles.

Un oncogène suractivé dans les tumeurs les plus répandues

Les kinases modifient chimiquement d’autres protéines en leur ajoutant le groupe chimique phosphate, et cette modification (phosphorylation) agit comme un signal chimique qui active la prolifération cellulaire. Lorsque les kinases fonctionnent mal, les cellules reçoivent constamment l’ordre de proliférer, conduisant à la formation de tumeurs.

Cette relation entre le cancer et le c-Src a été découverte moléculairement à la fin des années 1970, mais elle n’est pas encore entièrement comprise, malgré le temps passé, et elle fait toujours l’objet de recherches.

L’oncogène c-Src semble suractivé dans environ 50 % des tumeurs du côlon, du foie, du poumon, du sein, de la prostate et du pancréas. Ce que révèlent ces nouveaux travaux est un mécanisme nouveau et inattendu par lequel c-Src peut s’activer de manière autonome par autophosphorylation (le processus par lequel une protéine se phosphoryle) et provoquer le cancer.

Une oncoprotéine autophosphorylante

Jusqu’à présent, on savait que la fonction et l’activité de l’oncogène c-Src sont contrôlées par une autre protéine kinase, CSK, qui phosphoryle une tyrosine clé dans c-Src pour inhiber son activité.

Mais les chercheurs du CNIO montrent désormais que c-Src, en plus, « a la capacité de réguler de manière autonome la phosphorylation de cette tyrosine clé en se phosphorylant elle-même », explique Plaza-Menacho.

Les auteurs ont réussi à disséquer à haute résolution à la fois la séquence d’autophosphorylation et le processus d’assemblage de la molécule active, qui agit comme une kinase, avec la molécule phosphorylée, qui agit comme un substrat.

Une cible thérapeutique dans différents types de cancer

Il existe des inhibiteurs dirigés contre l’activité de c-Src ayant des applications thérapeutiques. Par exemple, le dasatinib a été approuvé pour le traitement des patients atteints de leucémie myéloïde multiple et de leucémie lymphoïde aiguë. Des essais cliniques sont actuellement en cours chez des patients atteints d’un cancer du sein métastatique, d’un cancer du côlon et d’un cancer de la prostate avec des inhibiteurs ciblant l’activité c-Src avec d’autres kinases, par exemple le bosutinib, le bafetinib ou le saracatinib.

Les nouveaux résultats obtenus par le groupe CNIO « ont des implications importantes dans la conception et la recherche de médicaments de nouvelle génération qui bloquent de manière plus spécifique la fonction allostérique et non catalytique du c-Src en tant que substrat », explique Plaza-Menacho.

“À l’avenir, nous souhaitons déterminer la structure tridimensionnelle de c-Src dans son format complet, savoir comment il est assemblé et avec quelles molécules il est capable d’interagir et de se réguler au niveau cellulaire lorsqu’il est hyperphosphorylé dans le cancer. “.