Le double rôle d’une protéine bien connue met en lumière les mécanismes de la maladie de Parkinson

La protéine alpha-synucléine (aSN) est connue depuis longtemps comme l’une des principales causes de la maladie de Parkinson et de la démence à corps de Lewy, par exemple, lorsqu’elle forme des agrégats protéiques grumeleux qui détruisent la fonction cellulaire. avait une fonction concrète et connue.

Une équipe de recherche internationale, dirigée par Poul Nissen et Poul Henning Jensen de DANDRITE, a démontré que l’aSN naturel est un activateur important d’une pompe à calcium essentielle dans la membrane cellulaire. Les résultats de la recherche ont été publiés dans la revue La revue EMBO.

Auparavant, la protéine calmoduline était le seul facteur d’activation connu du PMCA, mais les chercheurs y ajoutent désormais un autre acteur important et montrent que l’activation du PMCA par l’aSN a lieu dans des environnements membranaires chargés négativement, complémentaires de la calmoduline, qui agit de manière neutre et éventuellement positive. environnements lipidiques chargés.

Poul Nissen explique : « L’activation semble revêtir une importance particulière dans la zone présynaptique des neurones, responsable de la transmission des signaux dans le réseau neuronal du cerveau. On sait que l’aSN s’accumule dans le compartiment présynaptique, et notre étude montre, pour la C’est la première fois que l’aSN et le PMCA apparaissent ensemble dans cette zone. De plus, nous montrons que l’aSN stimule l’excrétion du calcium par les neurones, et notamment que l’aSN augmente de manière significative l’activité du PMCA.

De plus, les chercheurs montrent par la modélisation mathématique des réseaux que l’activation du PMCA est susceptible d’être d’une importance capitale pour l’équilibre calcique (homéostasie), lorsque les neurones émettent des signaux répétés et que le calcium pénètre donc constamment dans la cellule. L’activation du PMCA par l’aSN empêche ainsi une accumulation de calcium qui serait toxique pour la cellule.

Poul Henning Jensen déclare : « Notre laboratoire a déjà montré que les premiers stades agglomérants de l’aSN activent une autre pompe à calcium, SERCA, qui se trouve dans un organite interne de la cellule (réticulum endoplasmique), mais SERCA n’est pas beaucoup activé par l’aSN soluble. Le PMCA est beaucoup activé par l’aSN soluble et presque pas par l’aSN aggloméré. »

La régulation du calcium par le PMCA et le SERCA est essentielle pour toutes les cellules, notamment les neurones. Ainsi, si un état pathologique est associé à la transition de l’aSN naturel à l’aSN aggloméré, il y a également un déplacement de l’activation de l’aSN du PMCA vers SERCA, et la régulation du calcium est ainsi fortement affecté. Cela modifie une multitude de processus et conduit finalement à la mort cellulaire.

Le rôle crucial de la régulation du calcium

La régulation du calcium est fondamentale pour le fonctionnement de toutes les cellules, y compris les neurones. Il joue un rôle crucial dans la transmission du signal, en particulier dans la zone présynaptique où se trouve généralement l’aSN natif. Lorsque l’aSN s’agglutine, cet équilibre passe donc de la régulation du calcium activée par le PMCA à la régulation du calcium activée par SERCA, ce qui modifie l’équilibre du calcium dans les cellules. On pense que cela se produit au début de maladies telles que la maladie de Parkinson.

Cette nouvelle compréhension du double rôle de l’aSN dans la régulation du calcium pourrait avoir de profondes implications pour élucider les processus précoces de la maladie, en particulier dans la maladie de Parkinson. En identifiant le passage de l’activation naturelle de l’aSN du PMCA à l’activation groupée de l’aSN de SERCA, les chercheurs peuvent mieux comprendre les mécanismes qui sont à la base de l’apparition et de la progression des maladies neurodégénératives.

Recherche future et potentiel thérapeutique

Alors que les chercheurs continuent d’explorer la relation complexe entre l’aSN et les pompes à calcium, cela ouvre la porte à de potentielles stratégies diagnostiques et thérapeutiques visant à explorer et à atténuer les premières perturbations de la régulation du calcium.

La découverte du rôle naturel de l’aSN dans l’activation de la pompe à calcium représente une étape importante vers la compréhension de la biologie complexe des maladies neurodégénératives et la manière dont nous pourrions les guérir.

DANDRITE construit actuellement des positions fortes dans les études portant sur de nouvelles connaissances sur la signalisation synaptique du calcium, à la fois dans l’état sain et dans les conditions de la maladie de Parkinson. Par exemple, Chao Sun, le nouveau chef du groupe DANDRITE, a établi un programme de recherche pour localiser et suivre les acteurs moléculaires individuels dans les synapses qui régulent la signalisation du calcium.

L’objectif est d’acquérir une compréhension beaucoup plus précise et opérationnelle des premiers points de bascule cruciaux dans les troubles neurodégénératifs et de la manière de les contourner.