Soulager le stress des cellules productrices d’insuline protège contre le diabète de type 1

La suppression d’un gène qui gère le stress dans les cellules bêta productrices d’insuline attire l’attention du système immunitaire, protégeant ainsi les souris prédisposées au diabète de type 1 du développement de la maladie, selon une nouvelle étude de l’Université du Wisconsin-Madison.

L’étude a également révélé que les changements découverts dans les cellules bêta modifiées de souris sont également présents dans les cellules bêta humaines qui parviennent à survivre à la mort généralisée des cellules bêta qui caractérise le diabète de type 1.

Cela donne aux chercheurs l’espoir que leurs conclusions, publiées dans la revue Métabolisme cellulaire, pourrait laisser entrevoir un nouveau traitement potentiel qui pourrait être administré très tôt dans le développement du diabète. Le diabète de type 1 touche jusqu’à 20 millions de personnes dans le monde, contribuant au glaucome, aux lésions nerveuses, à l’hypertension artérielle et aux accidents vasculaires cérébraux. Aux États-Unis, elle réduit l’espérance de vie de plus d’une décennie.

“Lorsque nous mangeons, nos cellules bêta produisent environ 1 million de molécules d’insuline chaque minute pour aider à maintenir une glycémie normale”, explique Feyza Engin, professeur de chimie biomoléculaire à l’UW-Madison et auteur principal de la nouvelle étude. “C’est un travail important et stressant, en particulier pour une partie de ces cellules bêta appelée réticulum endoplasmique.”

Le réticulum endoplasmique est comme le personnel d’entrepôt de la cellule. Il replie les molécules de protéines d’insuline produites par une cellule bêta, les emballant pour les expédier vers d’autres parties du corps. Si quelque chose ne va pas avec le processus de repliement des protéines, le processus d’expédition recule, voire s’arrête, stressant le réticulum endoplasmique. Un gène de réponse au stress appelé Atf6 s’active lorsqu’une cellule est aux prises avec des protéines dépliées. Mais si Atf6 ne parvient pas à résoudre le problème du repliement des protéines, un stress prolongé finira par tuer la cellule.

Le laboratoire d’Engin a élevé une lignée de souris prédisposées au diabète sans le gène Atf6 dans leurs cellules bêta. Au lieu de connaître leur sort habituel, ces souris ont été protégées du diabète. L’analyse des gènes exprimés par leurs cellules bêta a suggéré que les cellules sont entrées dans un état appelé sénescence bien avant la date prévue.

La sénescence est une période du cycle de vie de la cellule au cours de laquelle elle cesse de se diviser et arrête ses autres activités cellulaires normales. Les cellules sénescentes peuvent causer des problèmes aux cellules voisines en libérant des molécules de messagerie inflammatoires qui déclenchent une réponse du système immunitaire.

“Nous avons supprimé – éliminé – le gène Atf6 dans les cellules bêta du pancréas de notre modèle murin de diabète de type 1, et elles ne sont pas devenues diabétiques”, explique Engin. “Au lieu de mourir, ces cellules semblent entrer de manière inattendue dans un état de sénescence précoce qui déclenche une réponse immunitaire bénéfique et aide les cellules à survivre à une attaque auto-immune.”

Les dommages à l’ADN, le stress et le vieillissement peuvent déclencher la sénescence, ce qui peut entraîner une réponse du système immunitaire qui nettoie les cellules sénescentes. Si le système immunitaire ne parvient pas à éliminer ces cellules, elles s’accumulent et provoquent une inflammation et une maladie chroniques.

“Les cellules bêta sans Atf6 présentent une sénescence transitoire et commencent à libérer ce groupe de protéines, notamment le facteur inhibiteur de la leucémie, ou LIF, qui recrute des cellules immunitaires protectrices appelées macrophages M2”, explique Engin.

Les macrophages sont des globules blancs qui mangent des éléments (agents pathogènes, corps étrangers, cellules mortes) qui n’appartiennent pas au corps. Dans les pancréas des souris Atf6-knockout, les macrophages M2 semblaient agir autour des cellules bêta altérées, soulageant l’inflammation et aidant à réduire l’accumulation d’autres cellules sénescentes nuisibles. Cela a conduit à des tissus plus sains et à une amélioration de la santé et du fonctionnement des cellules bêta, évitant ainsi le diabète de type 1.

Ce qui est encore plus excitant, dit Engin, c’est à quel point les résultats de la nouvelle étude chez la souris semblent se refléter dans les cellules humaines.

Grâce à une analyse de sang, les médecins peuvent identifier les personnes présentant un risque élevé de développer un diabète de type 1 des mois avant la mort de leurs cellules bêta.

“Cela pourrait être le moment idéal pour un traitement basé sur l’inhibition pharmacologique d’Atf6 ou l’induction du LIF et d’autres protéines sécrétées”, explique Engin. “Si nous parvenons à temps pour protéger ces cellules atteintes de sénescence transitoire, l’apparition du diabète pourrait être évitée.”

Même si presque toutes les cellules bêta meurent à cause du diabète, quelques-unes, bien que trop peu nombreuses pour être des fournisseurs efficaces d’insuline, survivent. Pour voir si leurs découvertes sur la souris pourraient être applicables chez l’homme, le laboratoire d’Engin, avec des collaborateurs de l’Université Case Western Reserve, de l’Université Libre de Bruxelles et de l’Université du Manitoba, a étudié des échantillons de cellules bêta prélevés sur des patients diabétiques.

“Dans les cellules bêta survivantes, nous avons trouvé une activité Atf6 réduite et un modèle d’expression génique de sénescence précoce, ce qui suggère que ce même processus qui a empêché nos souris de devenir diabétiques aurait pu contribuer à protéger ces cellules bêta résiduelles chez l’homme”, explique Engin.

Les chercheurs espèrent s’appuyer sur ces résultats en approfondissant le rôle et les avantages potentiels de la sénescence dans le diabète de type 1 et d’autres maladies.