Des chercheurs exploitent l’amplification de l’ADN dans le cancer pour mettre fin à la chimiorésistance

La résistance aux médicaments anticancéreux reste l’une des principales raisons pour lesquelles les traitements contre des cancers spécifiques finissent par ne pas fonctionner. Une équipe de chercheurs de l’Université Stony Brook dirigée par Gábor Balázsi, Ph.D., a testé la résistance aux médicaments sur des lignées cellulaires de mammifères. Leur dernière enquête révèle qu’en prélevant une partie de l’amplification de l’ADN d’une cellule, ce qui provoque une résistance, et en la remettant à l’intérieur, on arrête en fait la résistance aux médicaments.

Ce constat, publié cette semaine dans PNASpourrait conduire à des méthodes de traitement supplémentaires pour tenter de mettre fin à la résistance aux médicaments de chimiothérapie.

L’amplification de l’ADN dans les cellules est un mécanisme de chimiorésistance important dans de nombreux types de cancer. Dans un ensemble de cellules de mammifères (hamsters) génétiquement modifiées, les chercheurs ont découvert que dans la majorité des cas, la cause de la résistance était l’amplification de l’ADN. Cela les a amenés à rechercher des moyens de cibler l’amplification de l’ADN d’une manière ou d’une autre.

L’équipe a étudié les lignées cellulaires de mammifères modifiées avec des circuits génétiques synthétiques intégrés dans leur génome. Ce processus a identifié l’amplification de l’ADN comme mécanisme de résistance aux médicaments contre la puromycine, un type d’agent antibiotique utilisé dans les modèles de recherche, dans les deux tiers des cas. Ils ont utilisé un morceau d’ADN appelé oligonucléotide triplex-formant combiné à de la puromycine qui a supprimé la croissance des populations cellulaires grâce à l’amplification de l’ADN.

“Essentiellement, nous avons utilisé une thérapie basée sur l’ADN contre l’amplification de l’ADN en introduisant un morceau de l’ADN amplifié dans des cellules résistantes. Ainsi, le mécanisme même de résistance a conduit à un traitement qui l’arrête”, explique Balázsi, professeur Henry Laufer à Stony Brook. Centre Louis et Beatrice Laufer de biologie physique et quantitative, professeur de génie biomédical et chercheur affilié au Stony Brook Cancer Center.

“Ce qui se passe, c’est que l’ADN supplémentaire que nous introduisons dans le traitement se lie et forme de nombreux triplex – au lieu des duplex d’ADN sains – avec l’ADN amplifié. Ce processus provoque de nombreuses cassures de l’ADN, qui tuent les cellules résistantes. En utilisant ce « nouveau médicament » “, cela provoque des cassures de l’ADN, plus il y a d’amplification, plus il y a de cassures et plus les cellules résistantes sont tuées”, explique-t-il.

Ils ont approfondi leurs travaux en testant deux lignées de cellules cancéreuses humaines avec le modèle d’amplification de l’ADN. La thérapie a également fonctionné sur ces lignées cellulaires, tuant les cellules cancéreuses chimiorésistantes.

Ces résultats obtenus grâce à l’utilisation d’un nouveau traitement nucléotidique supprimant la croissance des cellules de hamster et des cellules cancéreuses grâce à l’amplification de l’ADN, écrivent les auteurs, suggèrent de nouvelles thérapies largement applicables qui pourraient combattre la chimiorésistance du cancer.

Ce travail est un exemple de la façon dont la combinaison des domaines de la biologie synthétique et de l’évolution expérimentale peut conduire à de nouveaux traitements cliniquement pertinents.