Des variantes de la protéine d'échafaudage synaptique PPFIA3 découvertes sont à l'origine d'un nouveau trouble neurodéveloppemental syndromique

Une étude collaborative internationale a récemment découvert que des variantes du gène PPFIA3 provoquent un trouble neurodéveloppemental syndromique jusqu'alors inconnu.

L'étude a été publiée dans le Journal américain de génétique humaine. La recherche a été dirigée par le Dr Maimuna Paul, chercheur postdoctoral, et le Dr Hsiao-Tuan Chao, neurologue pour enfants, professeur adjoint au Baylor College, membre du corps professoral des laboratoires de la Cain Pediatric Neurology Research Foundation du Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute (Duncan NRI) au Texas Children's Hospital et chercheur au McNair Medical Institute avec la Fondation Robert et Janice McNair

Le gène PPFIA3 produit la protéine-tyrosine-phosphatase, de type récepteur, protéine-alpha-3 interagissant avec le polypeptide f, qui est une protéine d'échafaudage présente dans les neurones. PPFIA3 est important pour la formation et le fonctionnement des synapses, des structures qui agissent comme des jonctions entre les neurones et sont essentielles à une bonne communication entre eux. Même si le rôle biologique important de cette protéine était évident, il s’agit de la première étude établissant un lien entre une maladie neurologique humaine et un dysfonctionnement de PPFIA3.

« En 2019, nous avons reçu notre première référence pour une personne présentant une variante rare de PPFIA3 du Réseau des maladies non diagnostiquées », a déclaré le Dr Chao. “L'utilisation de GeneMatcher pour identifier et collaborer avec plusieurs chercheurs du monde entier nous a permis de découvrir et d'étudier 19 individus supplémentaires présentant des variations de ce gène. Jusqu'à présent, nous avons identifié dix-sept variantes uniques de PPFIA3 provenant de 18 familles.”

Les 20 individus rapportés dans cette étude présentaient un retard de développement, une déficience intellectuelle, une hypotonie, des dysmorphismes, une microcéphalie ou une macrocéphalie, des caractéristiques autistiques et de l'épilepsie.

L'analyse du domaine protéique PPFIA3 et la modélisation moléculaire ont révélé que la plupart de ces variantes étaient situées dans le domaine de la bobine enroulée et le domaine SAM1, des régions qui sont essentielles pour que cette protéine remplisse ses fonctions biologiques clés dans la communication neuronale.

“Pour déterminer la capacité pathogène des variantes PPFIA3, nous nous sommes tournés vers des modèles de mouches des fruits dans lesquels existent plusieurs outils génétiques puissants pour étudier les variantes génétiques de la maladie”, a ajouté l'auteur principal, le Dr Maimuna Paul. “En utilisant celles-ci, nous avons généré des mouches des fruits transgéniques exprimant soit la version normale du PPFIA3 humain, soit cinq versions de la protéine variante humaine. Les mouches avec la protéine PPFIA3 modifiée présentaient des défauts dans de multiples processus de développement et dans la formation de synapses.”

Ils ont découvert que chez les embryons de mouches, la létalité due à la perte des deux copies de liprine-α de mouche pourrait être partiellement inversée par l'expression de la version normale de PPFIA3 humaine, ce qui suggère une conservation fonctionnelle partielle entre les versions humaine et mouche de cette protéine. Ensemble, plusieurs tests de survie et de comportement chez les mouches des fruits suggèrent que la gravité des symptômes chez les individus et les mouches affectés peut être en corrélation avec l'emplacement et le type des variantes de PPFIA3.

“Les résultats cliniques et les tests fonctionnels sur les mouches des fruits nous ont aidés à conclure que ces 20 individus souffrent d'un trouble neurodéveloppemental nouvellement reconnu causé par la perte de la fonction PPFIA3”, a déclaré le Dr Chao. “Cette étude a jeté une base solide pour nos efforts futurs visant à mieux comprendre les mécanismes sous-jacents à l'origine de la maladie de ce trouble. Cette meilleure compréhension pourrait à l'avenir découvrir des interventions thérapeutiques pour les personnes atteintes de troubles neurodéveloppementaux liés à PPFIA3.”