Le plus grand référentiel de données de liaison aux facteurs de transcription dans les tissus humains compilé à ce jour

Les facteurs de transcription (TF) sont des protéines qui se lient à des séquences d’ADN spécifiques, régulant la transcription de l’information génétique de l’ADN en ARN messager (ARNm). Ces protéines jouent un rôle central dans la régulation de l’expression des gènes, ce qui a un impact sur un large éventail de processus biologiques et de fonctions cérébrales.

Bien que les TF aient fait l’objet de nombreuses études, leur dynamique de liaison dans les tissus humains reste mal comprise. Faire la lumière sur ces dynamiques de liaison pourrait aider à mieux comprendre comment l’expression de différents gènes contribue au développement de maladies spécifiques, notamment les troubles neurodégénératifs et psychiatriques.

Des chercheurs de l’Institut HudsonAlpha de biotechnologie, de l’Université de Californie à Irvine et de l’Université du Michigan ont récemment mené une étude visant à explorer davantage la contribution des TF à l’expression des gènes et à la fonction cérébrale. Leur article, publié dans Neurosciences naturellesprésente le plus grand ensemble de données de liaison TF compilé à ce jour, ouvrant ainsi de nouvelles opportunités passionnantes pour la recherche.

“Ce projet découle de mon intérêt de longue date, depuis mes études supérieures à la fin des années 1970, pour comprendre comment les gènes sont activés et désactivés dans différents types de cellules, en cas de maladie ou non, en réponse à l’environnement (y compris les médicaments et l’exposition aux différentes conditions) et pendant le développement et le vieillissement d’un organisme”, a déclaré le Dr Richard Myers, auteur correspondant de l’article, à Medical Xpress.

“Mon laboratoire s’intéresse particulièrement au rôle de la régulation des gènes dans le système nerveux humain et au rôle que joue l’expression différentielle des gènes dans les maladies neurodégénératives et neuropsychiatriques, ainsi que dans le fonctionnement cérébral normal.”

Cette étude récente a été réalisée à l’Institut HudsonAlpha par le Dr Jacob Loupe, Ashlyn Anderson et d’autres personnes du laboratoire du Dr Myers, ainsi que par le Dr Greg Cooper, chercheur universitaire. Son objectif principal était d’étudier le rôle des TF, des protéines capables de reconnaître et de se lier à des segments d’ADN spécifiques, régulant ainsi l’expression de gènes voisins.

La séquence d’ADN incluse dans le génome d’une personne est identique dans toutes les cellules de son corps. La contribution cruciale des TF est qu’ils aident à déterminer la forme et la fonction de ces différents types de cellules.

“Une grande partie des recherches sur l’expression des gènes ont été menées sur des lignées cellulaires cultivées dans des boîtes de Pétri en laboratoire”, a déclaré Jacob Loupe, chercheur principal chez HudsonAlpha.

“Bien que cette approche soit inestimable pour comprendre la régulation des gènes, il est très utile d’étudier ces systèmes directement dans les tissus humains. En étudiant les cellules humaines du tissu cérébral post-mortem, nous cherchons à mieux comprendre comment la régulation des gènes façonne le fonctionnement sain du cerveau et comment les perturbations peuvent conduire à des troubles psychiatriques tels que la schizophrénie et le trouble bipolaire.

Pour étudier les TF, les chercheurs ont utilisé une technique innovante mise au point par le laboratoire du Dr Myers en collaboration avec le Dr Barbara Wold et ses collègues de Caltech. Cette technique est connue sous le nom de ChIP-seq, qui signifie Chromatin ImmunoPrecipitation suivi de Sequencing.

“En bref, nous utilisons un anticorps spécifique à chaque facteur de transcription pour capturer la protéine d’un échantillon et isoler les fragments d’ADN liés par le facteur de transcription”, a expliqué Loupe. “Nous utilisons ensuite des instruments dédiés à la lecture (“séquençage”) des millions de fragments d’ADN générés et utilisons des outils informatiques pour faire correspondre chaque séquence à sa place dans le génome.”

Dans le cadre de leur récente étude, le Dr Myers et ses collègues ont appliqué les techniques ChIP-seq à plusieurs régions disséquées du cerveau, en se concentrant sur près de 100 TF. Cela leur a permis de construire une « carte » délimitant les régions cérébrales du génome qui sont activées ou réprimées par chaque TF.

“Les expériences ont été menées sur neuf régions différentes du cerveau, dont le cortex préfrontal, associé aux fonctions cognitives de haut niveau, et l’hippocampe, associé à la mémoire”, a déclaré Loupe.

“Pour certaines expériences, nous avons utilisé une technique connue sous le nom de cytométrie en flux pour séparer différents types de cellules, tels que les neurones, afin d’obtenir une image encore plus claire de la régulation des gènes.

“Les tissus post-mortem de cette étude ont été généreusement donnés par quatre individus et leurs familles, sans lesquels cette recherche n’aurait pas pu être réalisée, grâce à une collaboration de longue date avec les membres du Consortium de recherche neuropsychiatrique Pritzker de plusieurs universités aux États-Unis.”

En plus de découvrir comment les protéines individuelles se lient à l’ADN humain, le Dr Myers et ses collègues ont effectué une analyse intégrative, combinant tous les ensembles de données collectés et identifiant les régions du cerveau où la liaison aux protéines est abondante, ainsi que les régions où elle est rare.

Ils ont découvert que les régions du cerveau liées uniquement par quelques TF pourraient être les plus intéressantes, car dans ces régions, même un petit changement pourrait avoir un impact significatif sur les gènes voisins.

“Nous avons également incorporé d’autres études à l’échelle du génome qui mesurent l’association de régions génomiques avec des maladies particulières et avons découvert plusieurs facteurs de transcription dont les occupations sont considérablement enrichies pour les variantes de risque associées aux troubles neuropsychiatriques, principalement dans les neurones”, a déclaré Myers.

“Nous espérons que nos résultats aideront les chercheurs à trouver des protéines et des voies pouvant servir de candidats à des thérapies potentielles.”

Les chercheurs ont réalisé de nombreuses expériences sur plusieurs régions cérébrales appartenant à différents donneurs. Cela leur a finalement permis de construire ce qui est, à ce jour, le plus grand référentiel de données de liaison du TF dans les tissus humains.

L’ensemble de données qu’ils ont compilé pourrait bientôt s’avérer être une ressource précieuse pour les scientifiques du monde entier, leur permettant d’étudier les TF, la régulation des gènes et leur impact sur des fonctions cérébrales spécifiques. En outre, l’ensemble de données pourrait aider à dévoiler des perturbations spécifiques dans la liaison du TF qui pourraient contribuer à des maladies et troubles psychiatriques spécifiques.

“L’un des défis fondamentaux en génétique est de comprendre le lien entre la régulation des gènes et la maladie”, a déclaré Myers. “La capacité des facteurs de transcription à reconnaître une séquence d’ADN spécifique et à affecter les gènes voisins les rend indispensables à la compréhension de ce lien. Une approche pour comprendre ce mécanisme consiste à rechercher des variations dans les sites de liaison potentiels à proximité des gènes d’intérêt et à en déduire leur impact sur les molécules en aval. des voies.”

Bien que l’étude des variations des sites de liaison à proximité des gènes d’intérêt puisse conduire à des prédictions fructueuses, ces prédictions doivent être accompagnées de données expérimentales. Plus précisément, les neuroscientifiques devraient également mesurer les interactions entre la liaison du TF et la maladie, afin de dévoiler l’impact des modifications apportées aux séquences d’ADN sur leurs éventuels partenaires de liaison.

“Nous effectuons actuellement une analyse plus approfondie des données générées dans cette étude pour étudier comment les différences génétiques entre deux donneurs peuvent entraîner des changements dans la liaison des facteurs de transcription en cas de santé et de maladie”, a ajouté Myers.

“En outre, nous avons réalisé encore plus d’expériences sur une cohorte plus large et diversifiée de donneurs ayant des antécédents de divers troubles psychiatriques pour voir s’il existe une signature sous-jacente de l’activité des facteurs de transcription associée à l’état pathologique et comment des modifications spécifiques de l’ADN peuvent conduire à cela. phénomène.”

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