Une étude révèle des différences significatives dans l’édition de l’ARN entre le cerveau humain post-mortem et vivant

Des chercheurs de l’École de médecine Icahn du Mont Sinaï ont apporté un éclairage précieux sur les fonctions nuancées et les méthodes de régulation complexes de l’édition de l’ARN, un mécanisme essentiel sous-jacent au développement du cerveau et aux maladies.

Dans une étude publiée le 26 juin dans Communications naturellesl’équipe a rapporté avoir trouvé des différences majeures entre les tissus cérébraux du cortex préfrontal post-mortem et vivants en ce qui concerne l’une des modifications d’ARN les plus abondantes dans le cerveau, connue sous le nom d’édition d’adénosine en inosine (A vers I).

Cette découverte jouera un rôle important dans le développement de diagnostics et de thérapies pour les maladies du cerveau.

Alors que l’ADN détient le modèle génétique de l’humain, l’ARN exécute en réalité ses instructions pour créer des protéines fonctionnelles qui jouent un rôle important dans le fonctionnement du corps, y compris les fonctions complexes du système nerveux central. La fonction et la stabilité de l’ARN sont contrôlées par de nombreuses modifications, chacune ayant un objectif spécifique.

Ces modifications, connues sous le nom d’édition d’ARN, sont un processus continu se produisant dans toutes nos cellules et tissus, facilité par des enzymes connues sous le nom d’ADAR. Ce processus peut continuer à se produire dans des cellules individuelles pendant un certain temps après la mort de la personne dont les tissus faisaient partie des cellules.

La conversion des nucléosides d’adénosine en inosine (A en I) est une modification d’ARN courante et bien étudiée et est orchestrée par des protéines de la famille ADAR, principalement ADAR1 et ADAR2.

Dans le cerveau des mammifères, des milliers de sites d’édition A-to-I hautement régulés ont été découverts dans des régions anatomiques et des types de cellules, certains par des chercheurs du Mont Sinaï. Ces sites sont connus pour être impliqués dans la maturation neuronale et le développement cérébral. Une régulation aberrante du montage A à I a été associée à des troubles neurologiques.

« Jusqu’à présent, l’étude de l’édition A-to-I et de sa signification biologique dans le cerveau des mammifères s’est limitée à l’analyse des tissus post-mortem. En utilisant des échantillons frais d’individus vivants, nous avons pu découvrir des différences significatives dans l’activité d’édition de l’ARN que les études précédentes, s’appuyant uniquement sur des échantillons post-mortem, auraient pu négliger », a déclaré Michael Breen, Ph.D., co-auteur principal de l’étude et professeur adjoint de psychiatrie, de génétique et de sciences génomiques à Icahn Mount Sinai.

“Nous avons été particulièrement surpris de constater que les niveaux d’édition d’ARN étaient significativement plus élevés dans les tissus cérébraux post-mortem que dans les tissus vivants, ce qui est probablement dû à des changements post-mortem tels que l’inflammation et l’hypoxie qui ne se produisent pas dans les cerveaux vivants.

“De plus, nous avons découvert que l’édition de l’ARN dans les tissus vivants a tendance à impliquer des sites conservés au cours de l’évolution et fonctionnellement importants qui sont également dérégulés dans les maladies humaines, soulignant la nécessité d’étudier des échantillons vivants et post-mortem pour une compréhension complète de la biologie du cerveau.”

Après la mort, le manque d’oxygène endommage rapidement les cellules cérébrales, provoquant une cascade irréversible de dommages pouvant altérer l’expression de l’ADAR et l’édition A-to-I.

“Nous avons émis l’hypothèse que les réponses moléculaires aux réponses hypoxiques et immunitaires induites post-mortem peuvent modifier de manière significative le paysage de l’édition A-to-I. Cela peut conduire à des malentendus sur l’édition de l’ARN dans le cerveau si nous étudions uniquement les tissus post-mortem”, a déclaré Miguel Rodríguez de Los Santos, Ph.D., co-premier auteur de l’étude et boursier postdoctoral au Département de psychiatrie du Mont Sinaï.

« L’étude du tissu cérébral vivant nous donne une image plus claire de la biologie de l’édition de l’ARN dans le cerveau humain. »

Pour enquêter, l’équipe de recherche a ancré son étude autour du Living Brain Project, dans lequel des tissus du cortex préfrontal dorsolatéral (DLPFC) provenant de personnes vivantes sont obtenus au cours de procédures neurochirurgicales de stimulation cérébrale profonde, un traitement électif des maladies neurologiques.

À des fins de comparaison, une cohorte de tissus DLPFC post-mortem provenant de trois banques de cerveaux a été constituée pour correspondre à la cohorte vivante en ce qui concerne les variables démographiques et cliniques clés. L’équipe a étudié plusieurs types de données génomiques du Living Brain Project, notamment l’échantillonnage d’ARN de tissus en vrac, le séquençage d’ARN à noyau unique et le séquençage du génome entier. La génération de ces données est décrite dans plusieurs manuscrits à venir du Living Brain Project.

Les chercheurs ont identifié plus de 72 000 endroits où l’édition A à I se produit plus souvent ou différemment après l’autopsie que dans le tissu cérébral DLPFC vivant. Ils ont trouvé des niveaux plus élevés des enzymes ADAR et ADARB1, responsables de modèles d’édition élevés dans les tissus cérébraux post-mortem. Fait intéressant, ils ont également découvert des centaines de sites présentant des niveaux plus élevés d’édition A-to-I dans les tissus cérébraux vivants.

Ces sites se trouvent principalement dans les connexions entre les neurones (appelés synapses) et sont généralement conservés au cours de l’évolution, ce qui suggère qu’ils jouent un rôle important dans l’activité cérébrale.

Certains sites d’édition A-to-I bien connus ont été fortement modifiés dans des cerveaux vivants, ce qui indique qu’ils pourraient être impliqués dans des processus neuronaux critiques tels que la plasticité synaptique, essentielle à l’apprentissage et à la mémoire. Cependant, de nombreux autres sites d’édition A-to-I trouvés dans les tissus cérébraux vivants ont des fonctions peu claires, et des recherches supplémentaires sont nécessaires pour comprendre leur impact sur la santé cérébrale.

« L’utilisation de tissus cérébraux frais provenant de donneurs humains vivants nous a donné l’occasion d’étudier le cerveau sans les confusions inhérentes à l’analyse des tissus post-mortem », a déclaré Alexander W. Charney, MD, Ph.D., co-auteur principal de l’étude et professeur associé de psychiatrie, de sciences génétiques et génomiques, de neurosciences et de neurochirurgie à Icahn Mount Sinai et co-directeur du Living Brain Project.

“Ce faisant, nous avons révélé des informations plus précises sur la prévalence et les rôles de l’édition A à I dans le cerveau humain. Il est essentiel de noter que nos résultats ne nient pas mais fournissent plutôt un contexte manquant pour l’utilisation des tissus cérébraux post-mortem dans la recherche. Régulation A-to-I.

“Comprendre ces différences contribue à améliorer notre connaissance de la fonction cérébrale et des maladies à travers le prisme des modifications d’édition de l’ARN, ce qui peut potentiellement conduire à de meilleures approches diagnostiques et thérapeutiques.”

L’équipe de recherche analysera plus en détail les données d’édition de l’ARN pour mieux comprendre ses implications et identifier des cibles thérapeutiques potentielles pour la maladie de Parkinson. Ils élargissent également la recherche pour inclure les travaux émergents de cette cohorte axés sur l’expression des gènes, la protéomique et la multiomique du cerveau vivant.

« En exploitant la nature unique et transdisciplinaire du Living Brain Project, nous pouvons transformer une modalité de soins cliniques de pointe comme la stimulation cérébrale profonde en une plate-forme offrant une compréhension sans précédent de la biologie du cerveau humain qui donnera lieu à de nouvelles opportunités thérapeutiques », a déclaré Brian Kopell, MD, co-premier auteur de l’étude, directeur du Centre de neuromodulation du Mont Sinaï et co-directeur du Living Brain Project.