De nouvelles cellules T Co-STAR prometteuses pour le traitement des cancers dans une étude en laboratoire

En utilisant des techniques de génie génétique, des chercheurs du Johns Hopkins Kimmel Cancer Center et de son Ludwig Center, du Lustgarten Laboratory et du Bloomberg~Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy ont conçu un nouveau type de cellule pour reconnaître et combattre le cancer.

Pour produire ces cellules, appelées cellules Co-STAR (Co-stimulatory Synthetic T-cell receptor and Antigen Receptor), les chercheurs ont combiné les composants génétiques de quatre types de cellules que le corps utilise normalement pour se défendre contre les envahisseurs afin de créer un nouveau type de cellule puissant : les récepteurs des cellules T (TCR) des cellules T, les anticorps des cellules B, les MyD88 des globules blancs appelés monocytes et les CD40 des cellules dendritiques et autres.

Les composants TCR et anticorps ont servi de « dispositif de détection d’envahisseur », reconnaissant les cellules cancéreuses comme étrangères, et « l’alarme » déclenchée par ce détecteur hybride a été renforcée par les composants MyD88 et C40.

Dans des études en laboratoire, les Co-STAR ont conduit à une réponse antitumorale soutenue contre les cellules cancéreuses humaines se développant dans des tubes à essai et chez la souris. Une description des travaux a été publiée le 10 juillet dans Médecine translationnelle scientifique.

Les thérapies à base de cellules T comptent parmi les approches les plus prometteuses pour traiter le cancer avancé et font l’objet de recherches intenses, explique l’auteur principal de l’étude, Brian Mog, docteur en médecine et résident en médecine interne au Brigham and Women’s Hospital de Boston. Il était étudiant en médecine et diplômé à la faculté de médecine de l’université Johns Hopkins lorsque l’étude a été menée.

Cependant, le TCR et le CAR (récepteur antigénique chimérique, utilisant généralement un anticorps comme détecteur), qui visent à stimuler une réponse immunitaire en activant les cellules T, ont chacun leurs limites. La combinaison des deux permet de surmonter ces limitations.

« Nous devions créer un nouveau type de cellule, car nous essayions de cibler des antigènes spécifiques appelés antigènes peptide-HLA (antigène leucocytaire humain), qui sont des fragments peptidiques provenant de protéines mutantes à l’intérieur de la cellule cancéreuse qui sont affichés à la surface cellulaire par des protéines porteuses de peptides appelées HLA », explique Mog.

Leur cible spécifique était un peptide contenant la mutation R175H de p53 (le 175e acide aminé de p53 est muté de l’arginine à l’histidine), affichée sur l’allèle HLA-A2 (variation génétique). Il s’agit de la mutation la plus courante de la protéine suppresseur de tumeur p53, qui est à son tour le gène le plus fréquemment muté dans les cancers humains.

Cependant, ces antigènes sont présents en très faible nombre (seulement un sur 10) dans une cellule cancéreuse, et le format CAR classique ne serait pas capable de réagir à une si petite quantité.

« Notre objectif était de combiner certains des avantages du format CAR avec ceux du récepteur naturel des cellules T sur les cellules T, complétés par des boosters de signalisation supplémentaires, afin qu’ils puissent combattre les cancers plus efficacement », explique Mog.

L’équipe a dû passer par plusieurs phases d’ingénierie pour arriver au design final, en testant leurs récepteurs dans des lignées cellulaires cancéreuses modèles dans des tubes à essai, puis dans des modèles murins de cancer. Les cellules T Co-STAR finales ont pu tuer en continu des cellules cancéreuses humaines dans des tubes à essai.

Lors de tests sur des modèles murins de cancer, les cellules Co-STAR ont induit une prolifération robuste et durable de lymphocytes T capables d’induire des rémissions profondes et souvent de guérir les cellules cancéreuses humaines se développant chez la souris. En revanche, les cellules T plus conventionnelles ou cellules CAR T n’ont pas été capables d’éradiquer les cellules cancéreuses in vitro et n’ont permis qu’un contrôle temporaire de la tumeur chez la souris, les cancers réapparaissant quelques jours plus tard.

« Les résultats de Brian ont démontré que les cellules T Co-STAR combinent les avantages de nombreuses caractéristiques des cellules immunitaires qui combattent normalement les infections d’une manière qui leur permet de tuer efficacement les cellules cancéreuses dans des modèles murins », explique le co-chercheur principal Bert Vogelstein, docteur en médecine, professeur Clayton d’oncologie, chercheur au Howard Hughes Medical Institute et codirecteur du Ludwig Center. « Les cellules Co-STAR répondent à certains, mais certainement pas à tous, des défis auxquels sont confrontées les thérapies à base de cellules T, mais elles méritent certainement d’être étudiées en profondeur. »

« J’ai été vraiment surpris de constater que les Co-STAR fonctionnaient si bien chez la souris, alors que j’avais généré en quatre ans un si grand nombre de types différents de cellules T qui ne pouvaient que ralentir la croissance des cancers chez la souris », ajoute Mog. « Être témoin de ces guérisons a été un moment très excitant. »

Les co-auteurs de l’étude étaient Nikita Marcou, Sarah DiNapoli, Alexander Pearlman, Tushar Nichakawade, Michael Hwang, Jacqueline Douglass, Emily Han-Chung Hsiue, Stephanie Glavaris, Katharine Wright, Maximilian Konig, Suman Paul, Nicolas Wyhs, Jiaxin Ge, Michelle Miller, P. Aitana Azurmendi, Evangeline Watson, Drew Pardoll, Sandra Gabelli, Chetan Bettegowda, Nickolas Papadopoulos, Kenneth Kinzler et Shibin Zhou de Johns Hopkins.