Une nouvelle découverte suggère la possibilité d’améliorer l’efficacité des inhibiteurs de KRAS contre le cancer du pancréas
Le cancer du pancréas abrite des cellules dans différents états, avec des cellules classiques (rouges) et des cellules basales (turquoise) coexistant au sein de tumeurs individuelles. Les cellules basales, qui sont généralement associées à une maladie agressive, présentent une sensibilité accrue aux inhibiteurs de KRAS, une nouvelle classe de médicaments prometteuse pour le cancer du pancréas. Crédit : Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Les mutations du gène KRAS sont la principale cause du cancer du pancréas. Une nouvelle classe de médicaments, les inhibiteurs de KRAS, se révèle prometteuse dans les essais cliniques, mais de nombreuses tumeurs développent rapidement une résistance au traitement.
Des chercheurs du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) ont découvert un nouveau mécanisme de résistance aux inhibiteurs de KRAS qui suggère une opportunité de rendre le traitement plus efficace. Leurs résultats, obtenus sur des modèles de souris, ont été publiés dans Découverte du cancer.
De plus, l’étude a identifié qu’un sous-type plus agressif de tumeur pancréatique est susceptible de bien répondre aux inhibiteurs de KRAS – et potentiellement même mieux avec une thérapie combinée.
« Notre étude suggère que le traitement pourrait être amélioré en ciblant de manière précoce les populations de cellules cancéreuses extrêmement résistantes à l’inhibition de KRAS, avant que des mutations génétiques secondaires puissent apparaître en réponse au traitement et augmenter la résistance », explique le premier auteur de l’étude, Anupriya Singhal, MD, Ph.D., membre du service d’oncologie gastro-intestinale du MSK et chercheur postdoctoral dans le laboratoire de l’auteur principal de l’étude, Tuomas Tammela, MD, Ph.D..
De nouveaux traitements contre le cancer du pancréas sont absolument nécessaires. Si le taux de survie global à cinq ans pour ce type de cancer s’améliore lentement, il reste désespérément bas : seulement 13 %, selon l’American Cancer Society. Et les risques sont encore plus élevés si le cancer est découvert après s’être propagé à d’autres organes.
Les deux sous-types de cancer du pancréas : basal et classique
Il existe deux principaux sous-types de cancer du pancréas, et le gène KRAS est le principal facteur génomique responsable de ces deux types. Mais les deux types présentent des différences importantes, en fonction des autres gènes activés dans les cellules cancéreuses.
- Le sous-type de tumeur « basal » est plus agressif et les patients ont un pronostic plus sombre.
- Le sous-type « classique » est relativement moins agressif et répond mieux à la chimiothérapie.
En réalité, le séquençage de l’ARN monocellulaire a montré que les deux sous-types contiennent un mélange des deux types de cellules, l’un ou l’autre étant prédominant, explique le Dr Singhal.
« L’un des résultats les plus intéressants de notre étude est que les cellules basales les plus agressives répondent très bien aux inhibiteurs de KRAS, et que les patients qui sont confrontés aux pronostics les plus sombres sont les plus susceptibles de bénéficier de la nouvelle classe de médicaments », explique-t-elle. « Nous avons également constaté que les cellules à l’état classique d’une tumeur qui ne répondent pas bien à l’inhibition de KRAS sont laissées intactes et favorisent en fait la repousse du cancer. »
Rendre les inhibiteurs de KRAS plus efficaces contre le cancer du pancréas
Les résultats de l’étude suggèrent que l’utilisation d’inhibiteurs de KRAS en même temps qu’une chimiothérapie ou des médicaments ciblés pourrait grandement améliorer l’efficacité du traitement et nuire à la capacité de la tumeur à développer une résistance et à repousser, explique le Dr Tammela, biologiste du cancer à l’Institut Sloan Kettering du MSK.
« Dans nos modèles animaux, la chimiothérapie standard et les techniques génétiques ciblant les cellules classiques ont conduit à une réduction d’environ 70 % de la taille de la tumeur et à un retard important de la rechute par rapport à un inhibiteur de KRAS seul », explique-t-il.
« Nos données démontrent que les cellules à l’état classique qui survivent au traitement par inhibiteur de KRAS ont la capacité de faire repousser les tumeurs et que les approches qui éliminent les cellules classiques améliorent fortement la réponse à la thérapie KRAS. »
En plus de la chimiothérapie traditionnelle, qui peut endommager les cellules saines ainsi que les cellules cancéreuses, il existe des médicaments ciblés qui ont été développés contre d’autres types de cancer et qui peuvent également bien fonctionner contre les molécules trouvées à la surface des cellules à l’état classique dans le cancer du pancréas, ajoute le Dr Singhal.
L’inhibiteur de KRAS utilisé dans les études sur le modèle murin est un médicament expérimental fabriqué par Mirati Therapeutics appelé MRTX1133.
Le MRTX1133 est actuellement testé dans le cadre d’un essai clinique de phase 1/2 chez des personnes atteintes d’un cancer du pancréas avancé et d’autres tumeurs solides porteuses de mutations KRAS G12D. Le MSK est l’un des sites d’essai.
En outre, l’équipe de recherche espère exploiter les résultats de l’étude pour tester d’autres approches dans le cadre d’essais cliniques au MSK.
Plus d’information:
Anupriya Singhal et al, Un état épithélial classique entraîne une résistance aiguë à l’inhibition de KRAS dans le cancer du pancréas, Découverte du cancer (2024). DOI: 10.1158/2159-8290.CD-24-0740
Fourni par le Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Citation:Une nouvelle découverte suggère la possibilité d’améliorer l’efficacité des inhibiteurs de KRAS contre le cancer du pancréas (2024, 11 juillet) récupéré le 11 juillet 2024 à partir de
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