Des données précliniques suggèrent une stratégie antioxydante pour traiter le dysfonctionnement mitochondrial causé par le virus SARS-CoV-2

S’appuyant sur des recherches révolutionnaires démontrant comment le virus SARS-CoV-2 perturbe la fonction mitochondriale dans plusieurs organes, des chercheurs du Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) ont démontré que les antioxydants ciblant les mitochondries pouvaient réduire les effets du virus tout en évitant la résistance aux mutations génétiques virales, une stratégie qui pourrait être utile pour traiter d’autres virus.

Les résultats précliniques ont été publiés dans la revue Actes de l’Académie nationale des sciences.

L’année dernière, un consortium multi-institutionnel de chercheurs a découvert que les gènes des mitochondries, les producteurs d’énergie de nos cellules, peuvent être affectés négativement par le virus, entraînant un dysfonctionnement de plusieurs organes au-delà des poumons.

Les protéines du SARS-CoV-2 peuvent se lier aux protéines mitochondriales des cellules hôtes et inhiber l’expression des gènes mitochondriaux. Si le virus responsable de la COVID-19 cible initialement les poumons, il peut éventuellement toucher d’autres organes, notamment le cœur. Si les poumons peuvent se rétablir, la fonction mitochondriale peut rester supprimée dans le cœur et d’autres organes viscéraux.

L’infection par le SARS-COV-2 perturbe la phosphorylation oxydative mitochondriale (OXPHOS), le processus clé par lequel les mitochondries génèrent de l’énergie cellulaire. Cela augmente les espèces réactives de l’oxygène mitochondrial (mROS) qui, à leur tour, activent le facteur inductible par l’hypoxie-1alpha (HIF-1α).

Cela provoque un changement du processus de combustion des glucides et des graisses par OXPHOS pour la production d’énergie vers la glycolyse qui produit des matériaux pour la production virale. L’augmentation des mROS endommage également l’ADN mitochondrial (ADNmt) qui est libéré dans le cytosol pour activer les systèmes inflammatoires, affectant également les organes.

« Nous soupçonnions que nous pourrions être en mesure de perturber la capacité du SRAS-CoV-2 à provoquer des maladies en réduisant la quantité de mROS, bloquant ainsi le changement métabolique important pour la synthèse virale », a déclaré le premier auteur de l’étude, Joseph W. Guarnieri, Ph.D., chercheur postdoctoral au laboratoire Wallace du Centre de médecine mitochondriale et épigénomique (CMEM) au CHOP.

« Étant donné que le signal clé induit par le virus pour entraîner le passage de la production d’énergie à la production de substrat viral est le mROS, notre prochaine étape consistait à déterminer si l’inhibition de la production de mROS pouvait altérer la production virale et la pathologie. »

Pour tester cette hypothèse, les chercheurs ont utilisé un modèle de souris exprimant le gène humain ACE2 qui permet l’infection des cellules du SARS-CoV-2. Lorsqu’ils ont été traités avec une enzyme antioxydante, la catalase à ciblage mitochondrial ou le composé antioxydant catalytique à ciblage mitochondrial EUK8, les effets négatifs de l’infection virale tels que la perte de poids, la gravité clinique et les niveaux circulants d’ADNmt ont tous été réduits, en association avec une augmentation de l’OXPHOS pulmonaire et une réduction des niveaux pulmonaires de HIF-1α, de protéines virales et de cytokines inflammatoires.

« Nous pensons que la réduction des mROS représente une stratégie supérieure pour atténuer la pathogénicité du SARS-CoV-2 », a déclaré l’auteur principal de l’étude, Douglas C. Wallace, Ph.D., directeur du CMEM au CHOP. « Le virus mute constamment son gène de protéine « S » pour échapper à l’immunité induite par les vaccins anti-S actuels. En modulant les niveaux de cmROS, nous rendons la cellule hôte défavorable au cycle de vie viral que le virus ne peut pas modifier. »