Des chercheurs découvrent la source d’infections fongiques mortelles chez les patients ayant subi une greffe de moelle osseuse

David Weiss, chercheur à Emory, a passé des années à étudier un phénomène déconcertant appelé hétérorésistance, dans lequel une infime fraction de bactéries reste résistante aux antibiotiques, tandis que le reste succombe. Récemment, il a mis à profit son sens scientifique pour étudier la menace tout aussi mortelle des infections fongiques du sang chez les patients recevant une greffe de moelle osseuse. Les infections du sang peuvent être mortelles chez ces patients, notamment les infections causées par Candida parapsilosis, une espèce de champignon qui peut vivre dans le tube digestif et parfois pénétrer dans la circulation sanguine.

Weiss s’est associé à des chercheurs du Memorial Sloan Kettering Cancer Center après que des cliniciens de l’établissement ont observé que de nombreux patients transplantés avaient développé des infections sanguines malgré un traitement à base de micafungine, un médicament antifongique surnommé la « pénicilline des antifongiques ». Pour les patients infectés, il s’agissait d’infections potentiellement mortelles, avec ce que Weiss qualifie de « scandaleusement élevé » taux de mortalité. Les médecins de Sloan Kettering étaient déconcertés par ces infections qui n’auraient pas dû se produire. Weiss, qui étudiait le phénomène d’hétérorésistance chez les bactéries depuis des années, a rejoint les chercheurs de Sloan Kettering pour chercher des réponses.

Dans un nouvel article publié dans Médecine naturelleL’équipe a décrit comment elle a travaillé avec des collaborateurs du monde entier pour recueillir 219 souches de C. parapsilosis auprès de patients de Sloan Kettering et d’établissements en France, en Allemagne et en Chine. L’étude a révélé que l’hétérorésistance était la raison pour laquelle un petit nombre de patients ont développé des infections sanguines, malgré une prophylaxie avec le médicament antifongique micafungine.

« Les champignons essaient simplement de survivre, comme nous le ferions face à une menace », explique Weiss, professeur à la faculté de médecine de l’université Emory et directeur du centre de résistance aux antibiotiques d’Emory. « Ils se divisent en quelques heures, ce qui leur permet de subir de très nombreux cycles d’évolution. Chaque fois que nous utilisons des antifongiques, c’est l’occasion pour les champignons d’aller à l’école et d’apprendre à survivre. Pour eux, survivre signifie qu’ils résistent au médicament et qu’ils peuvent nous causer des problèmes. »

Les apports de l’apprentissage automatique

Pour aller plus loin, les biologistes informatiques Chen Liao et Joao Xavier de Sloan Kettering ont utilisé un modèle d’apprentissage automatique pour détecter les champignons hétérorésistants, démontrant ainsi une approche diagnostique fondée sur la preuve de principe et susceptible d’éclairer les décisions cliniques. Les modèles qui ont émergé étaient cependant complexes : les souches hétérorésistantes et sensibles étaient plus susceptibles d’avoir des histoires évolutives légèrement différentes, appelées groupes phylogénétiques. Bien que l’algorithme d’apprentissage automatique ne soit pas strictement nécessaire pour découvrir cela, il a aidé en prédisant l’hétérorésistance sur la base d’un petit ensemble de caractéristiques génomiques qui peuvent être rapidement mesurées par les outils existants.

« Il existe des milliers de mutations », explique Liao. « J’ai demandé à mon algorithme d’en choisir au maximum 10. L’un des avantages de l’apprentissage automatique est qu’il n’est pas nécessaire de séquencer l’ensemble du génome, il suffit de trouver quelques points suffisamment informatifs pour permettre une prédiction. »

Les auteurs de l’étude estiment que cette innovation est prometteuse pour le développement d’un test simple permettant d’identifier les champignons hétérorésistants en clinique. Mais Weiss estime qu’il faudra des années de recherche pour déterminer les mécanismes moléculaires précis qui sont à l’origine de l’hétérorésistance.

« À l’heure actuelle, il n’existe aucun test pour détecter l’hétérorésistance », explique Weiss. « Nous devrions plutôt nous efforcer d’analyser un échantillon de selles d’un patient avant la transplantation, afin de profiler ses microbes intestinaux ou ses champignons. S’il s’agit d’une bactérie C. parapsilosis hétérorésistante à la micafungine, les cliniciens pourraient choisir un autre antifongique pour la prophylaxie ou éliminer le champignon de l’intestin avant de procéder à la transplantation. Il ne faut pas que ces champignons soient présents, car cela expose le patient à un risque beaucoup plus élevé de développer une infection, qui peut littéralement entraîner la mort, car le système immunitaire est affaibli pour lutter contre l’infection. »