La boucle de rétroaction favorise l’adaptation des cellules cancéreuses au stress moléculaire

Des chercheurs du laboratoire de Marc Mendillo, Ph.D., professeur associé de biochimie et de génétique moléculaire, ont découvert de nouveaux régulateurs cellulaires d’un facteur de transcription des cellules cancéreuses lié à la résilience du cancer et à la progression tumorale, selon des résultats publiés dans la revue Actes de l’Académie nationale des sciences.

Le facteur de choc thermique 1 (HSF1) est un facteur de transcription surtout connu pour induire la réponse de la cellule au choc thermique, qui implique l’augmentation de la quantité de protéines de choc thermique qui agissent comme des protéines auxiliaires qui assurent le repliement correct des protéines et soutiennent la fonction cellulaire.

Le laboratoire de Mendillo avait également découvert auparavant comment HSF1 et son paralogue, HSF2, pilotent un programme d’expression génétique distinct dans les cellules cancéreuses comprenant non seulement des gènes de protéines de choc thermique, mais également de nombreux autres gènes non canoniques qui favorisent la résilience des cellules cancéreuses et la progression tumorale.

« C’est pourquoi nous pensons que les cellules cancéreuses sont si difficiles à tuer. Elles ont ces capacités remarquables de se dissocier de leur site primaire, de survivre au système circulatoire, de coloniser un tissu où elles ne sont pas censées être et de survivre à la radiothérapie et à la chimiothérapie », a déclaré Mendillo, membre du Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center de l’Université Northwestern.

Pour identifier des modulateurs supplémentaires de l’activité HSF1 dans le cancer, l’équipe de Mendillo a utilisé une combinaison de techniques génétiques, biochimiques et génomiques pour étudier les lignées cellulaires de rein embryonnaire humain (HEK) qui avaient été exposées à un stress protéotoxique.

Ils ont découvert que l’activité HSF1 est médiée par une protéine appelée protéine contenant le domaine Jumonji 6 (JMJD6), qui régule l’homéostasie des protéines via un circuit de rétroaction positive : HSF1 se lie à JMJD6 et favorise l’expression de celui-ci, qui à son tour régule un gène cible clé de HSF1, HSP70, ce qui entraîne une activation accrue de HSF1.

« Ceci est important dans la mesure où cela permet une commutation rapide de l’activité HSF1 en réponse au stress plutôt que de produire et de dégrader HSF1, ce qui prend du temps et de l’énergie », a déclaré Milad Alasady, Ph.D., chercheur postdoctoral au laboratoire de Mendillo et auteur principal de l’étude.

« Nous avons immédiatement pensé que c’était intéressant, car un gène que HSF1 régule dans le cancer et dont nous pensions qu’il n’avait rien à voir avec l’homéostasie des protéines, se répercute plutôt sur la régulation du HSF1 lui-même », a déclaré Mendillo.

« Cela suggère que beaucoup de ces cibles non canoniques jouent un rôle dans la fonction de HSF1 et la résilience des cellules cancéreuses d’une manière qui est réellement liée au rôle de HSF1 dans l’homéostasie des protéines et la réponse au stress. »

Les chercheurs s’intéressent désormais à l’identification d’autres cibles non canoniques du HSF1 et à la manière dont elles contribuent à l’activité du HSF1, ce qui pourrait éclairer le développement de nouvelles thérapies ciblées contre le cancer, a déclaré Mendillo.

« JMJD6 a une activité enzymatique, et on pense qu’il s’agit d’une cible médicamenteuse plus facile, par rapport à HSF1 qui est un facteur de transcription, qui est généralement considéré comme plus difficile à cibler, bien que cela ne soit plus impossible », a déclaré Mendillo.

« Nous pensons donc qu’il pourrait s’agir d’un régulateur médicamenteux d’un commutateur critique contrôlant HSF1. Nous sommes donc intéressés à poursuivre dans cette direction car nous pensons que cela aura une pertinence dans le cancer et peut-être dans d’autres maladies. »