La voie microbienne intestinale identifiée comme cible pour un meilleur traitement des maladies cardiaques

Des chercheurs de la Cleveland Clinic ont fait une découverte importante sur la façon dont le microbiome intestinal interagit avec les cellules pour provoquer des maladies cardiovasculaires. L’étude publiée dans Nature Communications ils ont découvert que la phénylacétylglutamine (PAG), produite par les bactéries intestinales en tant que déchet, puis absorbée et formée dans le foie, interagit avec des emplacements jusqu’alors inconnus sur les récepteurs bêta-2 adrénergiques des cellules cardiaques une fois qu’elle pénètre dans la circulation.

Il a été démontré que le PAG interagissait avec les récepteurs adrénergiques bêta-2 pour influencer la force de contraction des cellules du muscle cardiaque, un processus qui, selon les chercheurs, contribue à l’insuffisance cardiaque. Les chercheurs ont montré que la mutation de parties du récepteur adrénergique bêta-2, que l’on pensait auparavant sans rapport avec l’activité de signalisation dans les modèles précliniques, empêchait le PAG de déprimer la fonction du récepteur.

Il s’agit de la dernière d’une série d’études sur le PAG, dirigées par le Dr Stanley Hazen, titulaire de la chaire des sciences cardiovasculaires et métaboliques du Lerner Research Institute de la Cleveland Clinic et codirecteur de la section de cardiologie préventive. Le laboratoire du Dr Hazen a déjà démontré que des taux circulants élevés de PAG chez les sujets sont associés à un risque accru de développer une insuffisance cardiaque et conduisent à des résultats plus défavorables pour les patients souffrant d’insuffisance cardiaque.

Ils ont également montré que la voie de signalisation microbienne intestinale PAG était mécaniquement liée à de nombreuses caractéristiques liées à l’insuffisance cardiaque et aux risques de maladies cardiovasculaires. Ces nouvelles découvertes nous rapprochent un peu plus du ciblage thérapeutique de cette voie pour développer un meilleur traitement pour la prévention de l’insuffisance cardiaque, déclare le Dr Hazen.

Le blocage des récepteurs bêta-2 adrénergiques est imparfait

Les bêtabloquants, un médicament couramment utilisé pour traiter l’insuffisance cardiaque et l’hypertension artérielle, ciblent la réaction de « combat ou de fuite » de notre corps. Cette réaction essentielle est contrôlée par les récepteurs bêta-adrénergiques et est fondamentale pour la survie, mais des cas répétés de combat ou de fuite au fil du temps peuvent entraîner des lésions chroniques du cœur, contribuant au développement de l’insuffisance cardiaque. Le Dr Sathyamangla Prasad, qui a contribué à l’étude, a apporté son expertise sur les récepteurs bêta-adrénergiques et l’insuffisance cardiaque à l’enquête.

Un traitement standard pour soulager le stress sur le cœur est un médicament bêtabloquant, qui fonctionne comme un interrupteur marche/arrêt pour les récepteurs bêta-2 adrénergiques. Pour activer la voie de lutte ou de fuite, des hormones comme l’adrénaline se lient directement dans des emplacements spécialement conçus dans les récepteurs bêta-2 adrénergiques, comme une clé qui glisse dans une serrure.

Les bêta-bloquants sont conçus pour s’insérer dans le même trou de serrure, empêchant l’adrénaline et d’autres hormones de se lier aux récepteurs bêta-2 adrénergiques. Cela entraîne à son tour un ralentissement du rythme cardiaque, réduit la tension exercée sur le cœur et ouvre les vaisseaux sanguins. Des études antérieures menées par cette équipe de recherche ont découvert que les niveaux de PAG circulants étaient associés à la présence d’une insuffisance cardiaque et à des indices de gravité, et que le PAG favorisait directement les caractéristiques liées à l’insuffisance cardiaque, notamment un rythme cardiaque affaibli. Les effets indésirables du PAG sur les caractéristiques liées à l’insuffisance cardiaque ont été inversés en utilisant un bêta-bloquant commun dans des modèles précliniques, renforçant le lien entre le PAG, l’insuffisance cardiaque et les récepteurs bêta-adrénergiques.

Une nouvelle découverte sur le PAG offre d’autres options thérapeutiques potentielles

Les études actuelles cherchent à déterminer plus en détail comment le PAG interagit avec nos récepteurs bêta-adrénergiques. Prasenjit Saha, Ph.D., premier auteur et membre du laboratoire du Dr Hazen, a muté différentes zones du récepteur bêta-2 adrénergique et a testé si la signalisation pouvait se produire avec l’hormone naturelle épinéphrine (également appelée adrénaline). Les tests précliniques ont montré que la mutation de certains emplacements maintenait le site de liaison de l’adrénaline à la fois intact et fonctionnel, mais le récepteur mutant n’était plus régulé négativement par le PAG.

Selon le Dr Hazen, ces résultats indiquent que les récepteurs bêta-2 adrénergiques peuvent être régulés par un deuxième site de liaison PAG qui agit comme un « variateur » personnalisé pour la voie de signalisation de l’adrénaline. Étant donné que le PAG interagit avec le récepteur à un endroit différent de celui de l’hormone principale, l’adrénaline, le Dr Hazen émet l’hypothèse qu’ils pourraient être ciblés indépendamment pour bloquer la signalisation PAG générée par les microbes intestinaux nocifs tout en permettant le passage des signaux d’adrénaline naturels du corps.

Selon le Dr Hazen, les résultats de son équipe ouvrent la voie à une toute nouvelle façon de développer des médicaments qui régulent le récepteur adrénergique bêta-2, une régulation plus nuancée que celle actuellement sur le marché. Ils travaillent actuellement à la mise au point de médicaments qui ciblent la voie PAG et ses interactions avec les récepteurs adrénergiques comme nouvelle forme de traitement des maladies cardiovasculaires.

« Un bêtabloquant plus ciblé pour bloquer la signalisation nocive des récepteurs adrénergiques, tout en laissant passer les signaux sains, constituerait une approche entièrement nouvelle pour traiter ou prévenir le risque de maladie cardiovasculaire », explique le Dr Hazen. « Cela pourrait améliorer la qualité de vie des patients qui dépendent des bêtabloquants pour calmer les réactions de leur corps au stress. »