Une approche d’analyse double des protéines offre un moyen potentiel de ralentir la croissance du cancer
Les méthodes chimioprotéomique (ABPP) permettent d’identifier une sonde stéréoscopique qui interagit avec une cystéine dans la protéine du cycle cellulaire MAD2L1BP et perturbe son interaction avec d’autres protéines. La perturbation de ce complexe protéique retarde la division cellulaire dans les cellules cancéreuses. Crédit : Scripps Research
Pour lutter efficacement contre le cancer, il faut souvent empêcher les cellules cancéreuses de se multiplier, ce qui nécessite de comprendre les protéines dont dépendent les cellules pour survivre. Le profilage des protéines joue un rôle essentiel dans ce processus en aidant les chercheurs à identifier les protéines (et leurs parties spécifiques) que les futurs médicaments devraient cibler. Mais lorsqu’elles sont utilisées seules, les approches passées ne sont pas suffisamment détaillées pour mettre en évidence toutes les cibles protéiques potentielles, ce qui fait que certaines sont manquées.
En combinant deux méthodes d’analyse des protéines, une équipe de chimistes de Scripps Research a cartographié plus de 300 protéines cancéreuses réactives aux petites molécules, ainsi que leurs sites de liaison aux petites molécules. La révélation de cibles protéiques clés qui, lorsqu’elles sont perturbées par certains composés chimiques (ou petites molécules), arrêtent la croissance des cellules cancéreuses pourrait éventuellement permettre le développement de traitements contre le cancer plus efficaces et plus précis. Les résultats sont publiés dans Chimie de la nature.
« Une méthode nous a donné une vue d’ensemble des protéines qui interagissaient avec les produits chimiques, et la deuxième méthode a montré exactement où ces interactions se produisaient », explique le co-auteur principal Benjamin Cravatt, Ph.D., titulaire de la chaire Norton B. Gilula en biologie et chimie à Scripps Research.
Ces deux méthodes sont des formes de profilage protéique basé sur l’activité (ABPP), une technique dont Cravatt a été le pionnier pour capturer l’activité des protéines à l’échelle mondiale. L’équipe de recherche a utilisé sa double approche pour repérer à la fois les protéines et les sites protéiques qui interagissaient avec une bibliothèque de stéréosondes, des composés chimiques conçus pour se lier de manière permanente aux protéines de manière sélective. Les stéréosondes sont utilisées pour étudier les fonctions des protéines et identifier d’éventuelles cibles médicamenteuses.
« Nous avons fait un effort conscient pour concevoir nos stéréosondes avec des caractéristiques chimiques qui ont tendance à être sous-représentées dans les composés généralement utilisés dans le cadre de la découverte de médicaments », explique le co-auteur principal Bruno Melillo, Ph.D., chercheur au sein du département de chimie de Scripps Research. « Cette stratégie augmente nos chances de faire des découvertes qui peuvent faire progresser la biologie et se traduire à terme par des améliorations pour la santé humaine. »
Les sondes stéréoscopiques de l’équipe de recherche étaient électrophiles, ce qui signifie qu’elles étaient conçues pour se lier de manière irréversible aux protéines, en particulier à la cystéine. Cet acide aminé est omniprésent dans les protéines, y compris celles présentes dans les cellules cancéreuses, et il contribue à la formation de liaisons structurelles importantes. Lorsque des produits chimiques réagissent avec la cystéine, ils peuvent perturber ces liaisons et provoquer un dysfonctionnement des protéines, ce qui interfère avec la croissance cellulaire. De nombreux médicaments contre le cancer se lient de manière irréversible aux cystéines des protéines.
« Nous nous sommes également concentrés sur la cystéine car c’est l’acide aminé le plus nucléophile », explique le premier auteur Evert Njomen, Ph.D., HHMI Hanna H. Gray Fellow chez Scripps Research et chercheur postdoctoral associé dans le laboratoire de Cravatt.
Pour découvrir quelles protéines spécifiques se lieraient aux stéréosondes, l’équipe s’est tournée vers une méthode appelée ABPP dirigée par les protéines. Grâce à cette approche, les chercheurs ont découvert plus de 300 protéines individuelles qui réagissaient avec les composés des stéréosondes. Mais ils voulaient quand même creuser plus profondément et identifier les emplacements précis des réactions.
La deuxième méthode, appelée ABPP dirigée par la cystéine, a permis de localiser précisément l’endroit où les stéréosondes se lient aux protéines. Cela a permis à l’équipe de « zoomer » sur une poche protéique spécifique et d’examiner si la cystéine qu’elle contient réagissait avec les stéréosondes, de la même manière que de se concentrer sur un seul point sur un plateau de puzzle pour voir si une pièce particulière s’y adapte.
Chaque molécule de sonde stéréoscopique possède deux composants principaux : la partie de liaison et la partie électrophile. Une fois que le composant de liaison reconnaît la poche protéique de la cellule cancéreuse, la molécule de sonde stéréoscopique peut y pénétrer, comme une clé doit s’insérer dans une serrure. Lorsqu’une sonde stéréoscopique reste dans une poche essentielle au fonctionnement de la cellule cancéreuse, elle empêche la protéine de se lier à d’autres protéines, ce qui empêche finalement la division cellulaire.
« En ciblant ces étapes très spécifiques du cycle cellulaire, il est possible de ralentir la croissance des cellules cancéreuses », explique Njomen. « Une cellule cancéreuse resterait dans un état qui ressemble presque à deux cellules, et le système immunitaire de votre corps la détecterait comme défectueuse et lui ordonnerait de mourir. »
L’identification de régions protéiques précises essentielles à la survie des cellules cancéreuses pourrait aider les chercheurs à développer des traitements plus ciblés pour empêcher les cellules de se multiplier.
Parmi les autres découvertes clés de l’équipe, il y a la confirmation que leur approche à deux volets dressait un tableau plus précis de la réactivité des protéines et des sondes stéréoscopiques qu’une méthode unique.
« Nous avons toujours su que les deux méthodes avaient leurs inconvénients, mais nous ne savions pas exactement quelle quantité d’informations était perdue en utilisant une seule technique », explique Njomen. « Nous avons été surpris de constater qu’un nombre important de cibles protéiques étaient manquées lorsque nous utilisions une plateforme plutôt qu’une autre. »
L’équipe espère que leurs découvertes permettront un jour de développer de nouvelles thérapies contre le cancer ciblant la division cellulaire. En attendant, Njomen souhaite concevoir de nouvelles bibliothèques de sondes stéréoscopiques pour découvrir des poches de protéines impliquées dans des maladies autres que le cancer, notamment les troubles inflammatoires.
« De nombreuses protéines sont impliquées dans des maladies, mais nous ne disposons pas de sondes stéréoscopiques pour les étudier », a-t-elle déclaré. « À l’avenir, j’aimerais trouver davantage de protéines que nous pourrions étudier à des fins de découverte de médicaments. »
Plus d’informations :
Evert Njomen et al, Cartes protéomiques chimiques à plusieurs niveaux des interactions tryptoline-acrylamide-protéine dans les cellules cancéreuses, Chimie de la nature (2024). DOI : 10.1038/s41557-024-01601-1
Fourni par le Scripps Research Institute
Citation: Une approche d’analyse des protéines doubles offre un moyen potentiel de ralentir la croissance du cancer (2024, 26 août) récupéré le 26 août 2024 à partir de
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