Comment les humbles cellules d’un organe peu connu gèrent l’inflammation cérébrale

Au plus profond du cerveau, des couches de tissu appelées plexus choroïdes produisent du liquide céphalorachidien (LCR) et agissent comme une barrière protectrice entre le cerveau et le LCR. Mais le laboratoire de Maria Lehtinen, Ph. D., au Boston Children’s Hospital, a montré que ce plexus choroïde, peu connu, fait bien plus. Par exemple, il sécrète des facteurs qui favorisent la santé du cerveau et du LCR et influencent le développement du cerveau.

Aujourd’hui, une étude menée par Huixin Xu, Ph.D., dans le laboratoire de Lehtinen, qui fait partie du département de pathologie et est affilié au FM Kirby Neurobiology Center, montre en détail comment le plexus choroïde gère l’inflammation cérébrale en collaborant avec les cellules immunitaires.

Les observations de l’équipe, publiées dans Cellulepourraient éclairer les futurs traitements des maladies neurodégénératives et neurodéveloppementales impliquant une inflammation.

Une fenêtre en temps réel sur le plexus choroïde

Xu et ses collègues ont étudié la réponse à l’inflammation dans un modèle de souris qui imite une infection de méningite. Pour ouvrir une fenêtre sur le cerveau, ils ont soigneusement remplacé une section du crâne par un morceau de plexiglas transparent.

Grâce à l’imagerie à deux photons en direct, ils ont pu observer le plexus choroïde en temps réel – en trois dimensions – à mesure que l’inflammation se déroulait.

Par ailleurs, ils ont utilisé le séquençage d’ARN à cellule unique pour analyser le comportement de chaque type de cellule dans le LCR et le plexus choroïde au cours de l’infection. José Ordovás-Montañés, Ph.D., et l’étudiant diplômé Peter Lotfy, tous deux de la division de gastroentérologie, ont été des contributeurs clés à cette analyse.

Ce qu’ils ont vu était une danse complexe.

« Le plexus choroïde est considéré comme une porte d’entrée pour les cellules immunitaires, mais peu de preuves ont été apportées à ce sujet », explique Xu. « L’imagerie nous a permis de voir de nouvelles cellules immunitaires provenant du sang pénétrer dans le LCR par le plexus choroïde. Nous avons également vu des cellules provenant du liquide céphalorachidien pénétrer dans le plexus choroïde – les cellules circulaient dans les deux sens. »

Au centre de l’action se trouvaient les cellules épithéliales du plexus choroïde, à la frontière avec le LCR. Si les cellules épithéliales sont parfois décrites comme une barrière physique passive, ces cellules étaient des acteurs puissants, coordonnant la réponse du tissu du début à la fin.

Suivi de la réponse immunitaire

Au début de l’infection simulée, les cellules épithéliales ont facilité la rupture de la matrice serrée qui les maintient ensemble, créant une ouverture pour le passage des cellules immunitaires. Les neutrophiles, premiers intervenants, ont pu être observés franchissant la barrière du plexus choroïde pour atteindre le LCR.

Au bout de 48 heures, la majorité des monocytes et des macrophages continuaient à circuler dans le sang, ce qui est typique d’un cas d’inflammation tissulaire. Mais un autre groupe de monocytes et de macrophages arrivait dans le sens inverse, du LCR vers le plexus choroïde.

Les cellules épithéliales ont émis des signaux pour les recruter, tout en sécrétant des molécules d’adhésion collantes pour aider les cellules immunitaires à s’arrimer et à s’accumuler au niveau du plexus choroïde ainsi que des facteurs de croissance qui les ont nourries et aidées à mûrir.

Finalement, une fois l’infection disparue, les macrophages matures ont éliminé les neutrophiles, ont aidé à refermer la barrière du plexus choroïde et ont quitté les lieux. L’inflammation a disparu.

« Le plexus choroïde est en quelque sorte un chef d’orchestre qui orchestre cette symphonie de réponses », explique Lehtinen. « Je n’aurais jamais imaginé que les cellules épithéliales seraient capables d’organiser ces choses. Les progrès technologiques nous ont permis de découvrir cette biologie passionnante à laquelle personne ne s’attendait. »

Cibler le plexus choroïde pour traiter la maladie ?

En se basant sur tous ses rôles, Lehtinen estime que le plexus choroïde est un véritable organe immunitaire. Elle et Xu souhaitent explorer son rôle dans différents contextes pathologiques.

L’inflammation après infection est liée à un nombre croissant de troubles neurologiques chroniques, allant de la microcéphalie due à une infection congénitale par le virus Zika aux troubles cognitifs associés à la COVID longue. L’inflammation cérébrale est également une caractéristique des maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer.

« Cette étude nous donne une manière assez claire et circonscrite de montrer les étapes de l’inflammation », explique Xu. « Elle fournit une base que nous pouvons ensuite appliquer pour voir ce qui se passe dans les maladies neurodégénératives et neurodéveloppementales. »

Lehtinen envisage des traitements qui exploiteraient le plexus choroïde et/ou le LCR pour protéger le cerveau, évitant ainsi les effets neurotoxiques de la chimiothérapie, par exemple, ou protégeant le cerveau des bébés in utero de l’inflammation maternelle.

« Les cellules épithéliales sont très sécrétoires. Pourrions-nous appliquer cela pour réduire l’inflammation ? », demande Lehtinen. « Pourrions-nous intervenir avec des thérapies géniques ? Il y a un million de questions. »