De nouvelles recherches élucident un régulateur principal de la production de protéines

Les protéines comptent parmi les éléments moléculaires les plus importants de la vie. Elles sont elles-mêmes constituées d’acides aminés liés entre eux à partir des informations contenues dans notre matériel génétique. Au cours de ce processus, le code génétique est traduit en une séquence d’acides aminés. Cette traduction n’est toutefois que la première étape. Souvent, des enzymes spéciales modifient les nouvelles protéines (naissantes) lorsqu’elles quittent leur site de production cellulaire, le ribosome. Ce n’est qu’après cela que les protéines peuvent remplir leurs diverses fonctions biologiques.

Jusqu’à présent, on ne comprenait pas bien comment ces enzymes interagissent pour modifier les protéines naissantes au niveau du ribosome, ni comment leur activité est régulée et coordonnée. Aujourd’hui, une équipe internationale de chercheurs du Caltech, de l’Université de Constance et de l’ETH Zurich a élucidé le mécanisme moléculaire complexe de deux modifications protéiques consécutives qui affectent environ 40 % de toutes les protéines des mammifères. Il s’avère que la star du spectacle, une sorte de centre de contrôle moléculaire, est un complexe protéique chaperon relativement petit appelé NAC (nascent polypeptide-associated complex).

Sans NAC, toutes sortes de réponses au stress sont déclenchées, provoquant un mauvais repliement des protéines ou leur envoi aux mauvais endroits du corps.

« Le chaperon essentiel NAC a été impliqué ou impliqué dans une myriade de processus. Il a été difficile de comprendre pourquoi un seul petit complexe protéique qui semble très simple aurait un impact sur tous ces différents processus », explique Shu-ou Shan, professeur de chimie Altair à Caltech, directeur exécutif de la biochimie et de la biophysique moléculaire et auteur correspondant d’un nouvel article décrivant les travaux.

« Mais nous commençons maintenant à voir l’image complète de la NAC en tant que régulateur principal d’ordre supérieur de la production de protéines dans la cellule. Il est devenu clair que le travail de la NAC est de recruter divers facteurs de biogenèse dans le ribosome et de les associer aux protéines naissantes appropriées qui sont en cours de synthèse. »

Les résultats sont publiés dans la revue Nature.

Essentiel au fonctionnement normal des cellules

Dans le nouvel article, les chercheurs se concentrent sur deux modifications orchestrées par la NAC : la suppression du premier acide aminé, la méthionine, de la protéine en croissance, suivie de la fixation de ce qu’on appelle un groupe acétyle à l’extrémité restante.

Ces deux processus se déroulent à la sortie du tunnel ribosomique, c’est-à-dire à l’endroit où les protéines quittent le ribosome sous forme de chaîne croissante d’acides aminés lors de la synthèse. Ces modifications sont essentielles pour la majorité de nos protéines, car elles influencent de multiples propriétés des protéines, telles que leur repliement tridimensionnel, leur durée de vie ou leur interaction avec d’autres protéines, et donc le bon fonctionnement des protéines.

« Une dysrégulation des processus impliqués dans la modification des protéines peut avoir des conséquences extrêmement négatives pour l’organisme. Elle est associée à des troubles du développement ou à des maladies telles que le cancer ou la maladie de Parkinson, par exemple », explique Elke Deuerling, professeur de microbiologie moléculaire à l’université de Constance en Allemagne et auteur de l’étude.

Le mécanisme en détail

Le temps nécessaire pour que le clivage de la méthionine et l’acétylation qui s’ensuit se déroulent sans problème est assez court. Pendant ce temps, plusieurs enzymes doivent être amenées au bon endroit et régulées : MetAP1, qui provoque le clivage de la méthionine, et NatA pour l’acétylation qui s’ensuit.

Cependant, NatA est normalement liée à une protéine inhibitrice, HYPK, qui supprime sa fonction. En combinant des expériences biochimiques, structurelles et in vivo, les chercheurs de Caltech et leurs collaborateurs ont désormais réussi à faire la lumière sur la manière dont ce processus complexe est contrôlé et sur la façon dont les macromolécules impliquées interagissent.

La NAC est située à la sortie du tunnel ribosomique, où émergent les protéines nouvellement synthétisées. De là, elle recrute à la fois MetAP1 et NatA et les positionne avec leurs régions biochimiquement actives aux endroits appropriés près de la sortie du tunnel pour accéder à la protéine naissante.

« De plus, la NAC induit NatA à perdre son contact inhibiteur avec HYPK. Cela garantit que la fonction de NatA n’est activée qu’au niveau du ribosome, où elle peut alors assurer l’acétylation souhaitée », explique Shan.

Le laboratoire de Shan a développé les outils qui ont permis de découvrir ces rôles essentiels du NAC dans la fonction NatA, fournissant la base pour résoudre davantage la structure du NAC lié à un ribosome avec NatA et HYPK.

« Il est difficile de créer des ribosomes synchronisés avec une longueur et une composition de chaîne naissante définies et de les obtenir en quantités biophysiques », explique Shan. « Mon groupe a travaillé pendant de nombreuses années à développer des outils qui nous ont permis d’incorporer des colorants fluorescents spécifiquement dans une protéine naissante du ribosome. C’est ainsi que nous avons détecté l’interaction et le recrutement de ces enzymes. »

Des études antérieures ont révélé que la NAC recrute également d’autres facteurs dans le tunnel ribosomal en plus des enzymes MetAP1 et NatA.

« Nous supposons que la NAC a la fonction d’un centre de contrôle moléculaire encore plus élaboré », explique Martin Gamerdinger, co-auteur de l’étude, également de l’Université de Constance. « Elle garantit que les protéines naissantes ont accès à différents composants de la boîte à outils biochimique de la cellule lorsqu’elles quittent le ribosome, en fonction des besoins. »

L’étude actuelle montre comment la NAC remplit cette fonction importante dans le cas spécifique du clivage de la méthionine suivi d’une acétylation. Elle permet aux scientifiques de mieux comprendre comment les dérèglements des composants impliqués dans la modification des protéines peuvent conduire au développement de maladies. À long terme, cela pourrait servir de base au développement de nouvelles approches thérapeutiques en médecine.

Alfred M. Lentzsch et Sowmya Chandrasekar sont également coauteurs de l’article « NAC guide a ribosomal multienzyme complex for nascent protein processing » au Caltech. Denis Yudin, Alain Scaiola et Nenad Ban sont coauteurs à l’ETH Zurich.