La réplication de l’ADN dans les premiers embryons diffère des hypothèses précédentes, selon une étude

Une nouvelle découverte réalisée par des chercheurs du Centre RIKEN pour la dynamique des biosystèmes (BDR) au Japon bouleverse des décennies d’hypothèses concernant la réplication de l’ADN. Dirigées par Ichiro Hiratani et ses collègues, les expériences publiées le 28 août dans Nature montrent que la réplication de l’ADN dans les premiers embryons est différente de ce que les recherches antérieures ont enseigné et comprend une période d’instabilité sujette aux erreurs de copie chromosomique.

Les grossesses ratées et les troubles du développement étant souvent liés à des anomalies chromosomiques, ces découvertes pourraient avoir un impact sur le domaine de la médecine de la reproduction, conduisant peut-être à de meilleures méthodes de fécondation in vitro (FIV).

Au cours de l’embryogenèse, l’ovule initialement fécondé se divise, tout comme chaque nouvelle série de cellules filles. Le troisième jour après la fécondation, un embryon a subi trois divisions et contient 16 cellules. Chaque division cellulaire s’accompagne d’une réplication de l’ADN, ce qui garantit que chaque cellule fille contient une copie de l’ensemble du génome.

Dans leur nouvelle étude, les chercheurs du RIKEN BDR ont cherché à caractériser la nature du processus de réplication de l’ADN dans les embryons à un stade précoce. Ils ont utilisé leur technique de génomique monocellulaire maison appelée scRepli-seq et l’ont appliquée aux embryons de souris en développement.

Grâce à cette technologie, l’équipe a pu prendre des clichés de l’ADN d’une cellule embryonnaire à différents moments de la réplication de l’ADN. Les résultats obtenus contredisent les hypothèses des scientifiques sur la réplication de l’ADN dans les embryons.

« Nous avons découvert plusieurs types spécialisés de réplication de l’ADN au cours de l’embryogenèse précoce de la souris, ce que personne n’avait observé auparavant », explique Hiratani. « De plus, nous avons également découvert qu’à certains moments, l’ADN génomique est temporairement instable et que les aberrations chromosomiques sont élevées. »

Les manuels scolaires nous apprennent que l’ADN ne se réplique pas en une seule fois. Au contraire, différentes régions d’un chromosome sont dupliquées selon une séquence spécifique. La première découverte de l’équipe a été que les domaines de synchronisation de la réplication observés dans les cellules matures n’existent pas avant qu’un embryon ne compte 4 cellules. Cela signifie que, contrairement à toutes les autres cellules d’un futur corps, l’ADN est répliqué de manière uniforme, et non séquentielle, dans les embryons à 1 et 2 cellules.

Chaque fois qu’une partie d’un chromosome se déroule pour la réplication, des régions d’ADN se déplient, formant une structure qui ressemble à une fourche. Pour que la réplication puisse se poursuivre, la fourche doit descendre le long du brin d’ADN, recoller les régions copiées et déplier la section suivante.

La deuxième découverte de l’équipe est que la vitesse de la fourche est beaucoup plus lente aux stades 1, 2 et 4 cellules qu’après le stade 8 cellules de l’embryogenèse. L’embryon à 4 cellules peut désormais être considéré comme une étape de transition au cours de laquelle la réplication uniforme de l’ADN devient séquentielle, tout en présentant toujours un mouvement lent de la fourche caractéristique des embryons à 1 et 2 cellules. En revanche, les embryons à 8 cellules sont beaucoup plus similaires aux cellules matures, présentant une réplication séquentielle et un mouvement rapide de la fourche.

Les erreurs de réplication de l’ADN dans les premiers jours suivant la fécondation entraînent souvent des irrégularités chromosomiques, telles que des copies supplémentaires, des copies manquantes, des copies brisées ou des copies incomplètes. Certaines de ces erreurs de copie conduisent à une fausse couche, tandis que d’autres entraînent des troubles du développement comme le syndrome de Down, également connu sous le nom de trisomie 21. La troisième découverte de l’équipe est que la fréquence des erreurs de copie chromosomique est temporairement élevée dans les embryons à un stade précoce, le plus souvent au stade de 4 cellules.

Les chercheurs ont de nouveau utilisé scRepli-seq, cette fois pour détecter des anomalies du nombre de copies des chromosomes. Ils ont constaté que très peu d’erreurs se produisaient lors de la transition entre les stades à 1 et 2 cellules ou entre les stades à 8 et 16 cellules.

En revanche, 13 % des cellules présentaient des anomalies chromosomiques lors de la transition entre les stades à 4 et 8 cellules, probablement dues à des erreurs de copie au cours du stade à 4 cellules. Des tests plus poussés ont suggéré que les erreurs de copie à ce stade étaient liées aux fourches à déplacement lent.

« Nos résultats soulèvent de nombreuses questions nouvelles », explique Hiratani. « Par exemple, ces phénomènes sont-ils conservés au cours de l’évolution chez d’autres espèces, y compris les embryons humains ? Et quel est le sort ultérieur des cellules présentant des aberrations chromosomiques ? »

En plus d’orienter la recherche fondamentale dans le futur, cette découverte pourrait aider les cliniques de fécondation à concevoir de meilleures stratégies pour minimiser les anomalies chromosomiques courantes dans les premiers jours suivant la fécondation.