Une étude enzymatique dévoile des stratégies clés contre le cancer de la prostate résistant aux médicaments

Une enzyme appelée EZH2 joue un rôle inattendu dans la croissance agressive des tumeurs dans les cancers de la prostate résistants au traitement, selon une nouvelle étude menée par des scientifiques de Weill Cornell Medicine.

Les résultats pourraient potentiellement conduire à de nouveaux traitements pour les patients ayant des options limitées et contribuer aux progrès significatifs réalisés par les équipes dans la compréhension de la manière dont le cancer avancé de la prostate développe une résistance aux traitements ciblant les récepteurs androgènes.

Le cancer de la prostate est l’une des principales causes de décès par cancer chez les hommes, tuant plus de 30 000 personnes chaque année aux États-Unis. Alors que la plupart des cancers de la prostate répondent initialement aux thérapies bloquant les récepteurs androgènes, certaines tumeurs évoluent vers une forme très agressive et résistante au traitement, connue sous le nom de cancer neuroendocrinien de la prostate, qui ne dépend plus de la signalisation des androgènes et est donc difficile à traiter. Comprendre cette transition est devenu une priorité pour les chercheurs et les cliniciens.

L’étude, dirigée par les Drs. Maria Diaz-Meco et Jorge Moscat, tous deux professeurs Homer T. Hirst III d’oncologie en pathologie et membres du Sandra et Edward Meyer Cancer Center de Weill Cornell Medicine, et publié le 20 novembre dans Communications naturelles, ont découvert que l’absence d’une protéine appelée PKCλ/ι dans les cellules cancéreuses de la prostate permet à EZH2 de stimuler une croissance agressive, même en présence d’inhibiteurs des récepteurs androgènes.

Normalement, PKCλ/ι limite l’activité d’EZH2. Cependant, dans les cellules déficientes en PKCλ/ι traitées avec des inhibiteurs des récepteurs androgènes, une forme alternative d’EZH2 est produite et a une fonction différente. Au lieu de réprimer les gènes suppresseurs de tumeur, cette forme d’EZH2 entraîne une production rapide de protéines et active des facteurs de croissance comme le TGF-β, favorisant ainsi un environnement autour de la tumeur qui favorise la progression du cancer malgré l’inhibition des récepteurs androgènes.

“Cette étude révèle un mécanisme critique à l’origine de la résistance au traitement dans le cancer de la prostate, suggérant de nouvelles approches thérapeutiques”, a déclaré le Dr Diaz-Meco.

“En comprenant le rôle d’EZH2 dans ce contexte, nous pourrions être en mesure de resensibiliser les tumeurs aux inhibiteurs des récepteurs androgènes ou de rendre le cancer nouvellement vulnérable aux traitements ciblés, tels que les immunothérapies.”

Dans le cadre d’études précliniques, l’équipe a ciblé les activités alternatives d’EZH2 pour évaluer des solutions de traitement potentielles. Ils ont découvert que l’inhibition de la synthèse protéique ou de la voie TGF-β inversait efficacement la résistance des cellules cancéreuses déficientes en PKCλ/ι. Le blocage de la fonction alternative d’EZH2 a restauré la sensibilité aux thérapies par les récepteurs androgènes comme l’enzalutamide.

De plus, puisque le TGF-β est associé à la suppression immunitaire dans les tumeurs, l’inhibition de cette voie pourrait améliorer l’efficacité de l’immunothérapie, un traitement au succès limité contre le cancer de la prostate seul.

Les chercheurs ont noté que l’absence de PKCλ/ι crée une vulnérabilité unique dans les cellules cancéreuses, ce qui suggère que la combinaison d’inhibiteurs d’EZH2 avec des thérapies ciblées sur l’AR pourrait inhiber de manière significative la croissance tumorale.

Cependant, ils préviennent que l’inhibition d’EZH2 dans les tumeurs présentant des niveaux élevés de PKCl/i peut parfois contrecarrer les effets thérapeutiques, soulignant la nécessité de traitements précisément adaptés aux patients présentant des niveaux réduits de PKCl/i. Compte tenu de la complexité du parcours EZH2, il est essentiel de parvenir à un équilibre prudent pour éviter d’annuler les bénéfices du traitement.

Cette recherche jette les bases d’essais cliniques combinant des inhibiteurs des récepteurs androgènes avec des inhibiteurs d’EZH2 ou du TGF-β pour les patients atteints d’un cancer de la prostate résistant au traitement, caractérisé par un déficit en PKCλ/ι. Cibler ces voies offre l’espoir non seulement de vaincre la résistance aux AR, mais également d’élargir les options de traitement pour cette forme difficile de cancer.

Le Dr Moscat a souligné les efforts de collaboration derrière cette étude, en s’appuyant sur des découvertes antérieures sur le rôle de la PKCλ/ι dans la progression du cancer.