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L’analyse génomique révèle un nouveau mécanisme à l’origine du cancer des os agressif et un biomarqueur potentiel
Un nouveau mécanisme de mutation, appelé chromothripsis par perte-translocation-amplification (LTA), présent dans environ 50 % des cas d’ostéosarcome de haut grade. Crédit : Karen Arnott/EMBL-EBI
L’ostéosarcome est un type de cancer des os agressif qui touche le plus souvent les enfants et les jeunes adultes âgés de 10 à 20 ans, en période de croissance osseuse rapide. Bien que rare, elle a un impact important sur les jeunes et leurs familles, car le traitement peut nécessiter une intervention chirurgicale ou une amputation.
Le cancer peut également se propager à d’autres organes, le plus souvent aux poumons. L’ostéosarcome étant si complexe sur le plan génomique, il a été difficile d’identifier les mutations génétiques à l’origine de la maladie. En conséquence, les options thérapeutiques ont peu progressé au cours des 40 dernières années.
Nouvelle recherche, publiée dans la revue Cellulerésout le mystère de ce qui motive les réarrangements génomiques provoquant le développement et l’évolution agressifs des tumeurs ostéosarcomes.
En analysant la plus grande collection de données sur le génome entier de patients atteints d’ostéosarcome, les chercheurs ont identifié un nouveau mécanisme de mutation, appelé chromothripsis par perte-translocation-amplification (LTA), présent dans environ 50 % des cas d’ostéosarcome de haut grade.
Cette découverte explique la biologie unique qui rend ce type de tumeur si agressif et les niveaux élevés d’instabilité génomique observés dans les cellules cancéreuses de l’ostéosarcome. L’étude présente également un biomarqueur pronostique – une caractéristique biologique des cellules cancéreuses qui peut aider à prédire l’évolution du patient – qui pourrait être utilisé pour anticiper l’évolution probable de la maladie.
Ce travail est le fruit d’une collaboration entre des chercheurs de l’Institut européen de bioinformatique (EMBL-EBI) de l’EMBL, de l’University College London (UCL), du Royal National Orthopaedic Hospital et du laboratoire de R&D de Genomics England.
“Nous savons depuis des années que les cellules d’ostéosarcome possèdent certains des génomes les plus complexes observés dans les cancers humains, mais nous ne pouvions pas expliquer les mécanismes derrière cela”, a déclaré Isidro Cortes-Ciriano, chef de groupe à l’EMBL-EBI et co-senior auteur de l’étude.
“En étudiant les anomalies génétiques dans différentes régions de chaque tumeur et en utilisant de nouvelles technologies qui nous permettent de lire de longues séquences d’ADN, nous avons pu comprendre comment les chromosomes se brisent et se réorganisent, et comment cela affecte la progression de l’ostéosarcome.”
Analyse génomique à grande échelle
Cette étude a analysé plusieurs régions de chaque tumeur d’ostéosarcome à l’aide d’un séquençage à lecture longue. Cette approche a été cruciale pour identifier le mécanisme de la chromothripsie LTA et découvrir que les chromosomes réarrangés dans les cellules cancéreuses continuent d’acquérir des anomalies supplémentaires à mesure que le cancer progresse. Cela aide les tumeurs à échapper au traitement.
Les chercheurs ont également analysé les données de séquençage du génome entier de plus de 5 300 tumeurs provenant de divers types de cancer. Grâce à cette analyse plus large, les chercheurs ont identifié que des anomalies chromosomiques très complexes dans divers cancers surviennent parce que les chromosomes affectés par la chromothripsie sont très instables.
Cette découverte a des implications significatives pour le traitement de divers types de cancer, ce qui suggère que l’instabilité génomique des chromosomes complexes observée lors de la progression de l’ostéosarcome est également pertinente pour d’autres cancers.
“Notre analyse supplémentaire de différents types de tumeurs a montré que les chromosomes affectés par des réarrangements génomiques complexes sont également courants et instables dans d’autres cancers”, a déclaré Jose Espejo Valle-Inclan, co-premier auteur de l’étude et ancien chercheur postdoctoral à l’EMBL-EBI, actuellement chef de groupe au Centre du cancer du pancréas Botton-Champalimaud.
“Cela a un impact énorme sur notre compréhension globale du développement du cancer, soulignant l’importance d’investir dans des études explorant ces mécanismes.”
Efforts unis
Cette recherche a utilisé les données du 100 000 Genomes Project, une étude pionnière menée par Genomics England et NHS England qui a séquencé des génomes entiers de patients du NHS touchés par des maladies rares ou un cancer.
En analysant les données génomiques d’une large cohorte de patients atteints d’ostéosarcome, les chercheurs ont découvert la prévalence de la chromothripsie LTA dans environ 50 % des ostéosarcomes de haut grade pédiatriques et adultes. Cependant, cela survient très rarement dans d’autres types de cancer, ce qui souligne la nécessité d’une analyse à grande échelle des cancers rares afin d’identifier les mutations distinctes qui sont à la base de leur évolution.
“Ces découvertes contribuent grandement à améliorer notre compréhension de ce qui entraîne la progression de ce type agressif de cancer des os et de la façon dont il peut se développer chez un patient”, a déclaré Greg Elgar, directeur de la R&D sur le séquençage chez Genomics England.
« Les nouvelles connaissances pourraient, avec le temps, conduire à de meilleures options de traitement et à de meilleurs résultats pour les patients grâce à des soins plus ciblés. La recherche montre ce qui peut être réalisé lorsque le monde universitaire, la pratique clinique et le NHS travaillent ensemble et combinent les efforts de recherche et développement dans ces trois domaines. ruisseaux.”
Prédire le pronostic
Prédire le pronostic – l’évolution probable de la maladie – des patients atteints d’ostéosarcome reste un besoin majeur non satisfait. Dans le cadre de cette étude, l’équipe a également présenté un nouveau biomarqueur pronostique de l’ostéosarcome : la perte d’hétérozygotie (LOH). LOH se produit lorsqu’une copie d’une région génomique est perdue. Dans l’ostéosarcome, un degré élevé de LOH dans le génome prédit une probabilité de survie plus faible.
“Ce biomarqueur pourrait nous aider à identifier les patients qui ne bénéficieront probablement pas d’un traitement pouvant avoir des effets très désagréables et que les patients trouvent difficile à tolérer”, a déclaré Adrienne Flanagan, professeur à l’UCL, histopathologiste consultant au RNOH et co-auteur principal de l’étude. étude.
“Cela est inestimable pour fournir aux patients des traitements plus adaptés et contribuer à épargner les effets inutiles des thérapies toxiques.”
Plus d’informations :
La chromothripsis en cours sous-tend la complexité du génome de l’ostéosarcome et l’évolution clonale, Cellule (2025). DOI : 10.1016/j.cell.2024.12.005. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01418-1
Cellule
Fourni par le Laboratoire européen de biologie moléculaire
Citation: L’analyse génomique révèle un nouveau mécanisme à l’origine du cancer des os agressif et un biomarqueur potentiel (14 janvier 2025) récupéré le 14 janvier 2025 sur
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