Des mutations génétiques dans le gène TLR7 et d’autres gènes liés à la forme grave de la COVID-19

Le fait qu’une personne tombe gravement malade à cause du Covid-19 dépend notamment de facteurs génétiques. C’est dans ce contexte que des chercheurs de l’hôpital universitaire de Bonn (UKB) et de l’université de Bonn, en coopération avec d’autres équipes de recherche d’Allemagne, des Pays-Bas, d’Espagne et d’Italie, ont étudié un groupe particulièrement important de personnes atteintes.

Ils ont confirmé le rôle central et déjà connu du gène TLR7 dans les formes sévères de la maladie chez les hommes, mais ont également pu trouver des preuves d’une contribution du gène chez les femmes. En outre, ils ont pu montrer que des modifications génétiques dans trois autres gènes du système immunitaire inné contribuent aux formes sévères de la COVID-19.

Les résultats sont publiés dans la revue Progrès en génétique et génomique humaines.

Même si le nombre de cas graves suite à une infection par le virus SARS-CoV-2 a diminué, il existe toujours un grand intérêt à comprendre pourquoi, au plus fort de la pandémie de coronavirus, l’infection était grave chez certaines personnes mais pas chez d’autres.

« C’est important car cela nous donne des informations sur le fonctionnement et la réaction du système immunitaire lorsqu’il entre pour la première fois en contact avec un agent pathogène. Si nous comprenons mieux comment évoluent les formes graves de la maladie, nous pouvons identifier les personnes à risque et mieux les protéger ou développer des thérapies ciblées.

« Nous partons du principe que les résultats peuvent être transférés au moins en partie aux futures pandémies », déclare l’auteur correspondant, le professeur Kerstin Ludwig de l’Institut de génétique humaine de l’UKB, qui est également membre du pôle d’excellence ImmunoSenstation2 et du domaine de recherche transdisciplinaire (TRA) « Vie et santé » de l’université de Bonn.

Outre les nombreuses causes possibles, comme l’âge avancé ou des pathologies préexistantes, le patrimoine génétique de certaines personnes peut être à l’origine d’une évolution grave de la maladie. Les premiers travaux menés pendant la pandémie avaient déjà permis d’identifier les gènes concernés, dont la plupart sont impliqués dans la réponse immunitaire innée.

Le gène pour lequel les preuves sont les plus solides à ce jour est le gène TLR7, qui a été identifié comme la cause de la maladie chez deux paires de frères néerlandais atteints de cas graves dès l’été 2020. Cependant, on ne savait pas encore dans quelle mesure l’effet des modifications génétiques du TLR7 est indépendant d’autres facteurs de risque non génétiques, tels que l’âge avancé ou des maladies antérieures, et s’il existe d’autres gènes dans lesquels des mutations augmentent considérablement le risque de COVID grave.

Le risque accru de COVID-19 grave réside dans trois autres gènes en plus du TLR7

Dans une étude récente, un groupe de recherche international dirigé par le professeur Ludwig a examiné les séquences génétiques de 52 gènes candidats, dont le TLR7, dans un échantillon de patients relativement important. Grâce à des collaborations avec divers groupes européens, les chercheurs de Bonn ont eu accès au matériel ADN de 1 772 personnes atteintes d’une forme grave de COVID-19 et de 5 347 personnes témoins dont le statut SARS-CoV-2 était inconnu, en provenance d’Espagne et d’Italie, c’est-à-dire de régions où une incidence très élevée et un taux de mortalité élevé ont été observés, en particulier au début de la pandémie.

Toutes les personnes concernées ont été infectées à une époque où les vaccins n’étaient pas encore disponibles. Ces personnes n’avaient donc aucune protection immunitaire et ont été exposées au virus pratiquement sans y être préparées.

Dans ce grand groupe de personnes, les mutations qui rendent le gène TLR7 non fonctionnel ont en fait été observées beaucoup plus fréquemment chez les patients gravement atteints de la COVID-19 que dans le groupe témoin.

« Cet « enrichissement » était encore plus fort lorsque l’on ne prenait en compte que les personnes concernées qui, en raison de leur âge et de leur état de santé, n’auraient pas réellement eu un risque élevé de progression grave de la maladie. Cela signifie que certaines mutations de ce gène augmentent considérablement le risque de progression grave », explique Jannik Boos, premier auteur et doctorant à l’Institut de génétique humaine de Bonn, qui était en charge du projet.

Outre le TLR7, les chercheurs de Bonn ont également pu identifier des mutations dans les trois autres gènes TBK1, INFAR1 et IFIH1 dans le groupe de personnes gravement touchées.

Différences liées au genre dans la progression de la COVID-19 en raison de facteurs héréditaires ?

Les chercheurs de Bonn ont ensuite examiné de plus près le TLR7 et ont découvert quelque chose d’intéressant : le gène TLR7 est situé sur le chromosome X, dont les hommes n’ont qu’une seule copie, mais les femmes en ont deux.

« Si une copie du gène TLR7 perd sa fonction, les hommes n’ont plus de gène fonctionnel. En revanche, les femmes ont toujours une copie saine, donc au moins un peu de TLR7 fonctionnel. Nous avons donc été surpris de constater que les mutations du gène TLR7 étaient également plus fréquentes chez les femmes atteintes de formes graves de la COVID-19 », explique le Dr Axel Schmidt, résident à l’Institut de génétique humaine et au département de neuropédiatrie de l’UKB et qui a dirigé l’étude avec le professeur Ludwig.

En collaboration avec l’équipe du professeur Alexander Hoischen de l’hôpital universitaire Radboudumc aux Pays-Bas, les chercheurs de Bonn ont trouvé les premiers indices selon lesquels le type de modifications génétiques est différent chez les femmes : alors que chez les hommes les mutations conduisent à l’absence de TLR7, chez les femmes les versions “cassées” de TLR7 semblent interagir avec les copies “saines” et ainsi influencer également leur fonction.

« Nous supposons que le TLR7 peut également être altéré chez les femmes atteintes d’une forme grave de COVID, mais probablement via un mécanisme biologique différent », explique Ludwig, qui travaille désormais avec des groupes du cluster Immunosensation2 pour clarifier si cette hypothèse est correcte et, si oui, quels sont les effets de ce mécanisme sur le système immunitaire.