Les scientifiques se rapprochent d’un modèle murin pour la maladie d’Alzheimer à apparition tardive

Les souris ne sont pas atteintes de la maladie d’Alzheimer. Si c’est une bonne nouvelle pour elles, c’est un gros problème pour les chercheurs biomédicaux qui cherchent à comprendre la maladie et à tester de nouveaux traitements. Aujourd’hui, les chercheurs du Jackson Laboratory travaillent à créer la première souche de souris génétiquement prédisposée à la forme tardive de la maladie d’Alzheimer, ce qui pourrait avoir des conséquences transformatrices pour la recherche sur la démence.

Chez l’homme, deux des caractéristiques déterminantes de la maladie d’Alzheimer sont les plaques amyloïdes entre les cellules cérébrales et les enchevêtrements de protéines tau dans les neurones. Chez la souris, en revanche, les plaques intercellulaires ne donnent pas lieu à des enchevêtrements de protéines intracellulaires, de sorte que les souris ne développent pas de troubles cognitifs importants.

« Il est assez facile de créer des modèles murins pour étudier les plaques amyloïdes », a déclaré Greg Carter, titulaire de la chaire Bernard et Lusia Milch du JAX, qui dirige également le consortium Model Organism Development and Evaluation for Late-onset Alzheimer’s Disease (MODEL-AD) avec ses collègues du JAX Gareth Howell et Mike Sasner. « Mais cela ne reproduit qu’un aspect très limité de la maladie d’Alzheimer. Si nous pouvions guérir la maladie avec ces modèles, nous l’aurions fait il y a 20 ans. »

Pour développer de nouvelles souches de souris qui reflètent avec précision toute la complexité de la maladie d’Alzheimer, l’équipe de Carter s’est appuyée sur des études récentes sur l’ensemble du génome qui ont permis d’identifier plus de 70 gènes associés à la maladie. En utilisant la technologie d’édition génétique CRISPR, ils ont collaboré avec Sasner et Howell du JAX pour introduire différents facteurs génétiques associés à la maladie d’Alzheimer dans 11 souches distinctes de souris, et ont élevé les souris jusqu’à maturité pour étudier comment les variantes génétiques affectaient leur santé cérébrale.

Cela représentait un défi supplémentaire : comment savoir quand une souris développe la maladie d’Alzheimer ?

« Les souris ne sont pas très intelligentes, il est donc très difficile de vérifier si une maladie affecte leurs capacités cognitives », explique Carter, dont les travaux sont publiés dans le numéro de juillet de Alzheimer et démence« Toute mesure comportementale peut être facilement perturbée par d’autres facteurs tels que l’hyperactivité ou une déficience sensorielle. C’est pourquoi se concentrer sur la cognition de la souris a vraiment égaré le domaine. »

Pour contourner ce problème, l’équipe du JAX a utilisé la transcriptomique, une technique qui révèle la façon dont les gènes sont transcrits et « activés » dans les cellules, pour comparer les signatures biologiques présentes dans le cerveau des souris à celles des patients décédés atteints de la maladie d’Alzheimer. « En comparant la biologie moléculaire des cerveaux de souris et d’humains, nous pouvons voir où les deux se chevauchent et quelle partie de la biologie de la maladie d’Alzheimer est à l’origine d’un gène particulier », a déclaré Carter. « C’est un moyen de cartographier de manière très systématique les contributions pertinentes à la maladie des 11 variantes génétiques différentes. »

L’utilisation de la transcriptomique permet également de disposer d’une référence plus claire pour tester de nouvelles thérapies. Si un traitement vise à prévenir l’inflammation associée à la maladie d’Alzheimer, par exemple, il est possible d’évaluer son impact sur la signature transcriptomique spécifiquement associée à l’inflammation.

« Cette approche permet d’évaluer si un traitement fonctionne au niveau moléculaire, sans se soucier des changements de comportement, difficiles à repérer chez les souris », a déclaré Carter. « Pour les études précliniques, c’est beaucoup plus précis et efficace. »

Mais Carter et son équipe doivent d’abord cartographier les contributions de chaque facteur génétique individuel, puis déterminer comment les combiner en une seule souche de souris présentant toutes les caractéristiques biologiques clés de la maladie d’Alzheimer. Dans le cadre d’un autre projet, l’équipe de Carter a testé une douzaine de gènes supplémentaires ; elle s’efforce désormais de trouver le moyen le plus efficace de combiner les gènes en un seul modèle de souris.

« Nous avons utilisé l’apprentissage automatique pour comprendre comment combiner les gènes que nous avons étudiés », a déclaré Carter. « Nous mettons maintenant en place des études qui combineront trois ou quatre gènes à la fois, et espérons obtenir des souris atteintes d’Alzheimer beaucoup plus complet. »

Il s’agit d’une avancée importante, étant donné que la plupart des recherches sur la démence à partir de modèles murins se concentrent sur l’impact de gènes isolés. « Bien que différents gènes puissent augmenter le risque de démence, aucun gène isolé ne provoque la maladie d’Alzheimer. Ce n’est pas ainsi que fonctionne la génétique complexe », a expliqué Carter.

« Travailler au JAX a permis de créer plusieurs souches et d’étudier des dizaines de gènes en parallèle, et finalement de trouver le meilleur modèle possible pour étudier la maladie d’Alzheimer. Nous savons à quel point il serait précieux de disposer d’un modèle murin pour la maladie d’Alzheimer », a-t-il ajouté. « Cette recherche nous permet d’atteindre cet objectif. »