Les neurones producteurs de sérotonine régulent la malignité des épendymomes cérébraux

Une étude publiée dans Nature Une étude révèle la pertinence fonctionnelle des interactions entre les tumeurs et les neurones qui régulent la croissance des épendymomes cérébraux. L’étude, menée par des chercheurs du Baylor College of Medicine et du St. Jude Children’s Research Hospital, met en évidence la manière dont la signalisation neuronale, les modifications des protéines associées à l’ADN et les programmes de développement sont étroitement liés pour favoriser la malignité du cancer du cerveau.

« Les épendymomes sont le troisième type le plus courant de tumeurs cérébrales pédiatriques », a déclaré le co-auteur correspondant, le Dr Benjamin Deneen, professeur et Dr Russell J. et Marian K. Blattner, président du département de neurochirurgie, directeur du Centre de neurosciences du cancer et membre du Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center à Baylor.

« Ces tumeurs sont agressives, résistantes à la chimiothérapie et ne bénéficient pas de thérapies spécifiques, ce qui entraîne un faible taux de survie. »

« Nous n’avons pas eu d’impact sur la survie des patients au cours des trois dernières décennies. L’un des principaux facteurs a été la mauvaise compréhension de la maladie. La motivation de notre travail collaboratif avec le laboratoire Deneen est de décortiquer la biologie de ces tumeurs comme base pour le développement de nouvelles thérapies », a déclaré le Dr Stephen Mack, co-auteur correspondant, membre associé du St. Jude Children’s Research Hospital et membre du département de neurobiologie, du programme de neurobiologie et de tumeurs cérébrales et du centre d’excellence en sciences neuro-oncologiques.

Des études antérieures ont montré que dans d’autres types de tumeurs cérébrales, l’activité cérébrale entourant la tumeur peut influencer sa croissance.

« Dans l’étude actuelle, nous avons cherché à savoir si l’activité cérébrale jouait un rôle dans la croissance de l’épendymome, en particulier dans un type très agressif entraîné par une protéine appelée ZFTA-RELA », a déclaré le premier auteur Hsiao-Chi Chen, étudiant diplômé du laboratoire Deneen. « En collaboration avec le laboratoire Mack, nous avons développé un modèle animal pour étudier cette tumeur cérébrale pédiatrique rare et validé ces résultats dans des échantillons de tumeurs humaines. »

Les chercheurs ont découvert des preuves d’une activité neuronale anormale dans l’environnement de l’épendymome et ont cherché à savoir si elle affectait la croissance de l’épendymome. Ils ont découvert que si l’hyperactivité de certains circuits neuronaux favorisait la croissance tumorale, l’hyperactivité d’autres circuits neuronaux réduisait de manière surprenante la croissance tumorale, ce qui n’avait jamais été décrit auparavant. Leur étude a révélé une nouvelle chaîne d’événements en jeu qui régule la croissance tumorale, ce qui pourrait avoir des applications thérapeutiques.

« Tout d’abord, nous avons découvert que les neurones normaux situés dans la région du cerveau appelée noyau du raphé dorsal (dRN) se projettent vers le cortex, où l’épendymome se développe. Ces neurones sécrètent de la sérotonine, une substance chimique du cerveau qui transmet des messages entre les cellules nerveuses, ce qui ralentit étonnamment la croissance tumorale », a déclaré Chen.

Il est intéressant de noter que les cellules d’épendymome transportent un transporteur de sérotonine, une molécule qui importe la sérotonine dans la cellule.

« Nous avons été surpris de découvrir que la sérotonine pénètre dans les cellules de l’épendymome et se lie à l’histone H3, une protéine étroitement associée à l’ADN », a déclaré Chen. « La sérotonylation des histones, l’ajout de sérotonine à l’histone, régule la croissance tumorale. La favoriser a amélioré la croissance tumorale tout en la prévenant a ralenti la croissance de l’épendymome dans les modèles animaux. »

« La découverte de la sérotonine des histones dans l’épendymome a piqué notre intérêt car une étude précédente de notre laboratoire avait révélé que l’ajout de sérotonine aux histones affecte les gènes que la cellule active », a déclaré Deneen.

« L’équipe a découvert que la sérotoninisation des histones dans l’épendymome augmente l’expression des facteurs de transcription, des gènes qui régulent l’expression d’autres gènes », a déclaré Chen. « Nous nous sommes concentrés sur le facteur de transcription ETV5 dont la surexpression a accéléré la croissance tumorale. Mais comment fait-il cela ? »

Les expériences suivantes ont montré que l’expression d’ETV5 déclenche des changements dans la structure 3D de la chromatine, la combinaison d’ADN et de protéines qui forme les chromosomes. Les changements 3D empêchent l’activation des gènes codant les neurotransmetteurs, des molécules qui régissent l’activité neuronale.

L’équipe s’est concentrée sur un neurotransmetteur appelé neuropeptide Y (NPY) et a découvert que les tumeurs en croissance en contiennent peu. La restauration des niveaux de NPY dans les tumeurs a ralenti la progression tumorale et l’hyperactivité neuronale associée à la tumeur grâce au remodelage des synapses environnantes ou à la communication entre neurones.

« Nous savions que les tumeurs cérébrales libèrent des facteurs qui remodèlent les synapses en vue d’une hyperactivité. Ici, nous avons découvert que l’inverse peut également se produire, que les tumeurs épendymomes peuvent libérer des facteurs qui suppriment le remodelage synaptique excitateur et que la répression de ce mécanisme est essentielle à la progression tumorale », a déclaré Deneen.

« Je suis ravi que ces travaux aient redéfini notre compréhension de la croissance des cellules tumorales cérébrales et de la manière dont elles exploitent les facteurs de leur environnement pour initier les tumeurs », a déclaré Mack. « Je suis également ravi que ces travaux aient révélé de nombreuses nouvelles pistes de recherche qui pourraient à l’avenir conduire à de nouvelles thérapies, dont nous avons désespérément besoin pour cette maladie dévastatrice. »

Parmi les autres contributeurs à cet ouvrage figurent Peihao He, Malcolm McDonald, Michael R. Williamson, Srinidhi Varadharajan, Brittney Lozzi, Junsung Woo, Dong-Joo Choi, Debosmita Sardar, Emmet Huang-Hobbs, Hua Sun, Siri Ippagunta, Antrix Jain, Ganesh Rao, Thomas E. Merchant, David W. Ellison, Jeffrey L. Noebels et Kelsey C. Bertrand. Les auteurs sont affiliés au Baylor College of Medicine ou au St. Jude Children’s Research Hospital.