Une étude révèle le rôle de l’ARN dans la régulation de l’expression des gènes dans les cellules cancéreuses

Des scientifiques ont découvert comment les interactions entre l’ARN et l’enzyme essentielle TOP1, qui est surexprimée dans de nombreux cancers humains, régulent l’ADN pendant la transcription et peuvent éclairer la création de nouvelles thérapies contre le cancer, selon une étude de Northwestern Medicine publiée dans Cellule moléculaire.

« Cette étude offre de nouvelles perspectives mécanistiques qui pourraient ouvrir la voie au développement de nouveaux produits chimiothérapeutiques en ciblant l’interface de liaison de l’ARN avec de petits composés. Nos résultats révèlent que l’inhibition de la liaison de l’ARN de TOP1 peut fonctionner de manière similaire aux inhibiteurs bien connus de TOP1 comme la camptothécine en augmentant les complexes catalytiques de TOP1 sur l’ADN.

« Cette approche pourrait induire une instabilité génomique et potentiellement améliorer notre capacité à tuer les cellules cancéreuses », a déclaré Shannon Lauberth, Ph.D., professeur associé de biochimie et de génétique moléculaire et auteur principal de l’étude.

« En développant des médicaments capables de contrôler précisément la liaison et la libération des ARN liés à TOP1, nous pouvons améliorer l’efficacité des thérapies anticancéreuses existantes, mais aussi faire des progrès significatifs vers le développement de nouvelles thérapies », a déclaré Kouki Abe, Ph.D., chercheur postdoctoral au laboratoire Lauberth et co-premier auteur de l’étude.

La topoisomérase I (TOP1) est une enzyme connue pour son rôle dans la prévention de l’instabilité génomique en atténuant la contrainte de torsion dans l’ADN en introduisant des cassures monocaténaires transitoires. Selon Lauberth, ce processus de relaxation de l’ADN empêche l’accumulation de contraintes de superenroulement et de torsion qui pourraient autrement conduire à des dommages et à une instabilité de l’ADN.

« Si ce processus ne se produit pas, la transcription peut être entravée, ce qui conduit à des cassures de l’ADN double brin et à une instabilité génomique. Cela peut provoquer la mort de la cellule et déclencher l’apoptose », a déclaré Lauberth, qui est également membre du Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center de l’Université Northwestern.

Dans les cellules cancéreuses, la transcription de l’ADN est souvent élevée, ce qui nécessite des niveaux accrus d’activité TOP1 pour détendre l’ADN et maintenir une expression génétique appropriée, mais les mécanismes sous-jacents qui régulent l’activité TOP1 restent flous.

En utilisant une combinaison de techniques de séquençage et d’essais de liaison d’ARN in vitro, les chercheurs ont découvert que TOP1 se lie à l’ARN et que la plupart de ces ARN sont des ARNm, qui transportent l’information génétique nécessaire à la synthèse des protéines.

Les chercheurs ont ensuite cherché à mieux comprendre pourquoi TOP1 se lie à l’ARN par rapport à son rôle essentiel dans la relaxation de l’ADN. À l’aide d’expériences de superenroulement de l’ADN, d’essais de pinces magnétiques à molécule unique et de méthodes de séquençage avancées, les chercheurs ont examiné l’activité catalytique de TOP1 et la manière dont elle favorise les interactions avec l’ADN et l’ARN.

Ils ont découvert que l’ARN s’oppose à l’activité de TOP1 et, plus important encore, que l’ARN polymérase II – un complexe multiprotéique qui transcrit l’ADN en ARNm – active le processus de transcription.

« Notre étude révèle un mécanisme unique dans lequel l’ARN module la relaxation de l’ADN médiée par TOP1, jouant ainsi un rôle crucial dans la régulation de la transcription. En identifiant TOP1 comme une protéine de liaison à l’ARN, cette recherche fournit de nouvelles perspectives sur l’interaction entre l’ARN et l’ADN pendant la transcription », explique Mannan Bhola, Ph.D., analyste de données au laboratoire Lauberth et co-premier auteur de l’étude.